弥散加权成像直方图参数模型预测高级别胶质瘤复发时间

韩 雷，单 奔，柳 勇，于冬洋，周寒松

(徐州医科大学附属淮安医院影像科，江苏 淮安 223001)

神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，在脑恶性肿瘤中约占80%，其病理级别越高，恶性程度越高[1]。胶质瘤内部异质性的差异可带来不同预后[2],而其形态特征与预后亦可能存在相关性[3-4]。肿瘤复发是胶质瘤预后较差的重要原因之一。高级别胶质瘤(high-grade gliomas, HGG)包括Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤[5]，术中全切联合术后放射及化学治疗是重要治疗方法[6-8]。尽管临床治疗HGG方案较多种，其术后复发率仍较高[9-10]，预测复发时间(time to recurrence, TTR)对治疗HGG具有重要指导意义。纹理分析可定量分析医学图像灰度分布和像素之间的空间关系等灰阶信息[11]，有效评估肿瘤内部异质性[12]。弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)可无创反映活体组织内水分子运动状态。既往研究[13]多关注表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)图纹理分析，而对DWI纹理分析的研究较少。本研究评估基于DWI直方图参数模型预测HGG TTR的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2020年4月39例于徐州医科大学附属淮安医院经手术病理确诊且术后复发的单发HGG患者(病灶)，术前均接受头部MR检查；其中18例Ⅲ级、21例Ⅳ级；以6个月为界限[14]，将其分为短期组(TTR≤6个月，n=17)及长期组(TTR>6个月，n=22)。TTR定义为手术时间至第一次发现复发的时间间隔。肿瘤复发标准为经手术病理证实，或增强T1WI示术区外新增异常强化灶，或动脉自旋标记成像(arterial spin labeling, ASL)示术区新增高灌注组织。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery MR 750 3.0T超导MR仪，8通道头部相控阵表面线圈，采集头部T1WI、T2WI、DWI及增强T1WI。T1WI：TR 2 000 ms，TE 25 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵160×160；T2WI：TR 4 300 ms，TE 100 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵160×160。轴位DWI:采用自旋回波平面回波序列，单次激发，TR 3 000 ms，TE 65.5 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，FOV 240 mm×240 mm，矩阵160×160，b值分别为0和1 000 s/mm2。增强T1WI：采用高压注射器以流率2.0 ml/s经肘正中静脉团注钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)0.1 mmol/kg体质量后扫描，参数同平扫T1WI。

1.3 图像分析 由2名具有5年以上中枢神经影像学诊断经验的主治医师分别于DWI图像中选取肿瘤最大层面，将窗宽、窗位调至一致后以DICOM格式储存，大小512×512像素，并以MicroDicom软件(http://www.microdicom.com)转换成BMP格式，以MaZda ver.4.6软件(Institute of Electronics, Technical University of Lodz)沿肿瘤边缘手动勾画ROI，尽量避开水肿区域且包含整个肿瘤(图1、2)，提取直方图参数，包括均值(mean)、方差(variance)、偏度(skewness)、峰度(kurtosis)和第1、10、50、90、99百分位数(pere.1%、pere.10%、pere.50%、pere.90%、pere.99%)。记录病灶的形态特征，包括囊变直径是否>30 mm、瘤周有无水肿、边界是否清晰及是否呈花环样强化。由其中1名医师于1个月后重复进行上述分析。评估医师内及医师间图像评判的一致性，选取一致性系数≥0.75的数据建造模型[15]。

图1 患者男，67岁，胶质瘤Ⅳ级，TTR为13个月 A.轴位DWI示ROI(红色区域)； B.MR T1WI示病灶内大片状低信号； C.MR T2WI示病灶内大片状高信号，周围轻度水肿； D.增强TIWI示病灶边缘片状不均匀强化

图2 患者女，52岁，胶质瘤Ⅳ级，TTR为3个月 A.轴位DWI示ROI(红色区域)； B.MR T1WI示病灶呈不均匀等信号； C.MR T2WI示病灶等高信号，周围组织水肿；D.增强TIWI示病灶环形强化

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0统计分析软件，以Shapiro-Wilk检验分析计量资料的正态性，Levene检验行方差齐性检验，对符合者以±s表示，行独立样本t检验；否则以中位数(上下四分位数)表示，行非参数秩和检验。以组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)评估医师内及医师间提取直方图参数的一致性，ICC<0.40一致性较差，0.40～0.75一致性一般，>0.75一致性良好；以Kappa检验评估医师内及医师间评价病灶形态特征的一致性，Kappa<0.40为一致性差，0.40≤Kappa<0.60为一致性中等，0.60≤Kappa<0.75为一致性较好，Kappa≥0.75为一致性优。采用χ2检验比较计数资料。应用开源Weka 3.8软件(https://www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka)分别基于直方图参数及联合病灶形态特征建立预测HGG TTR的Logistic回归(Logistic regression, LR)预测模型及联合预测模型，并采用十折交叉验证。以受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线评估直方图参数及模型的效能，计算曲线下面积(area under the curve, AUC)，以Z检验比较AUC差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间一般资料比较 短期组男11例，女6例；年龄26～72岁，平均(52.5±13.9)岁；TTR 1～6个月，平均(3.12±1.73)个月。长期组男、女均为11例；年龄31～71岁，平均(49.3±10.9)岁；TTR 7～41个月，平均(15.50±8.33)个月。组间患者年龄(t=0.76，P=0.45)及性别(χ2=0.84，P=0.52)差异均无统计学意义。

2.2 组间病灶形态特征及直方图参数比较 医师间及医师内评估病灶形态特征的一致性均优(Kappa均>0.75，P均<0.05)，提取直方图参数的一致性均优(ICC均>0.75，P均<0.05)，故针对其中1名医师的评估结果进行统计分析。长期组囊变直径大于短期组 (P<0.05)，其余病灶形态特征组间差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。短期组variance、skewness、pere.50%值均高于长期组(P均<0.05)，其余直方图参数组间差异均无统计学意义(P均>0.05),见表2。

表1 长期组与短期组病灶形态特征比较(个)

表2 长期组与短期组间直方图参数比较

2.3 建立LR预测模型并评估其效能 根据variance、skewness及pere.50%预测HGG TTR的AUC分别为0.78、0.71、0.71，以variance的AUC最高；阈值为1 377.00时，其诊断敏感度、特异度、准确率分别为70.60%、72.70%、71.80%(表3，图3A)。以上述3个直方图参数建立LR预测模型，预测HGG TTR的敏感度、特异度、准确率及AUC分别为76.40%、68.20%、71.80%及0.80(图3B)。基于直方图参数，结合病灶形态特征(囊变直径>30 mm)建立联合预测模型，其诊断敏感度、特异度、准确率及AUC分别为76.40%、77.30%、76.90%及0.82(图3C)。2个模型AUC差异无统计学意义(Z=0.35，P>0.05)。

图3 直方图参数及预测模型预测HGG TTR的ROC曲线 A.直方图参数； B.LR预测模型； C.联合预测模型

表3 ROC曲线分析各直方图参数预测HGG TTR结果

3 讨论

纹理分析指通过提取图像纹理特征参数而定量或定性描述图像纹理,常用特征参数包括直方图参数、灰度共生矩阵及灰度游程矩阵等[11]。直方图参数属于一阶特征，从灰度偏离均值程度、灰度分布对称性及不同百分比灰度值等方面描述图像的纹理特征，以反映肿瘤异质性[11,16-17]。variance代表图像灰度偏离均值灰度的程度，skewness描述图像灰度分布的对称性，百分位数表示图像中该百分位数的最高灰度值。本研究比较HGG短期组与长期组的DWI直方图参数，发现长期组variance、skewness、pere.50%值降低，variance阈值取1 377.00时，其区分长短期HGG的敏感度、特异度、准确率及AUC分别达70.60%、72.70%、71.80%及0.78，说明长期组灰度离散度更低、灰度分布更对称、50%以下灰度变化更小，提示短期组肿瘤异质性较长期组更明显[16-17]。相比长期组，短期组肿瘤复发速度更快、恶性程度相对更高，推测其肿瘤细胞异型性更明显，导致瘤内成分更复杂[11,16]，使其肿瘤异质性高于长期组。

有学者[3]发现存在囊变的低级别胶质瘤(low-grade glioma, LGG)患者5年无进展生存时间(progression-free survival, PFS)明显长于无囊变LGG患者，且囊变是影响LGG预后的独立危险因素。PARK等[4]认为囊变是LGG预后的有利因素。本研究长期组HGG囊变直径大于短期组，可能由于囊肿形成与胶质瘤生长缓慢有关，提示伴囊肿的肿瘤侵袭性较低，故存在较大囊变的HGG具有更长的TTR[18]。

多变量LR模型可作为二分类工具，整合医学图像的纹理特征，建立模型对疾病进行诊断，已广泛应用于临床[19]。LEWIS等[20]基于MR T1WI、T2WI及ADC图纹理参数建立LR模型，发现其评估脑胶质瘤IDH分型及1p19q基因分型的效能均较佳。本研究基于DWI直方图参数(variance、skewness、pere.50%)建立的LR预测模型预测HGG TTR的敏感度、特异度及AUC分别为76.40%、68.20%及0.80，其效能优于单个直方图参数。作为肿瘤特征的一部分，形态特征(囊变直径>30 mm)在预测肿瘤预后[3-4]中起重要作用。本研究基于直方图参数及形态特征建立预测长短期HGG TTR的联合预测模型，敏感度、特异度及AUC分别达76.40%、77.30%、0.82，其诊断效能与LR预测模型相当，而准确率更高。

综上所述，基于DWI直方图参数建立的LR模型对预测HGG TTR具有一定价值，联合病灶形态特征有助于提高诊断准确率。本研究的主要不足之处：①样本量少；②仅分析了直方图参数，未对其他纹理特征进行观察，亦未能与其他模型进行比较。