肝脏术后严重肝缺血或淤血性并发症诊疗经验分析

刘符生，郝星源，王海涛，何跃明，张中林，袁玉峰

武汉大学中南医院肝胆胰外科 湖北省肝胆胰疾病微创诊治临床医学研究中心，湖北 武汉 430071

肝切除术经历了局部切除、不规则肝切除、规则性肝切除以及解剖性肝切除的技术与理念的转变[1]。目前，解剖性肝切除作为恶性肿瘤肝切除术的推荐术式已成为肝脏外科医生的共识[2]。然而，在具体的临床实践中，受限于肝功能状况、肿瘤的病理分型与位置分布及肝内血管变异等因素，非解剖性肝切除仍是部分病人重要的治疗方案。相对于解剖性肝切除，非解剖性肝切除由于保留了部分“无功能肝组织”，更容易产生并发症[3-5]，理论上这些“无功能”肝脏区域缺血或淤血不可避免。同时，高风险部位射频消融手术中时有血管损伤导致部分区域肝缺血。

肝脏术后肝缺血或淤血是指术中血管损伤或术后血栓形成等因素造成血液供应或回流障碍导致的肝实质缺血或淤血性病理改变。范围较小的肝缺血和淤血在大多数情况下后果轻微，对病人临床病程影响较小。当重要血管受损时，病变可能累及较大范围肝脏，导致肝组织坏死、腹腔积液、肝脓肿、肝功能障碍等并发症，严重时导致肝衰竭，甚至多器官功能衰竭，危及病人生命。目前关于术后大范围肝缺血或淤血的研究较少，由于肝缺血、淤血的严重程度受众多因素影响——包括缺血区域(体积)、肝功能储备、基础疾病等，目前学界尚无统一标准。我们通过三维重建评估术后肝缺血、淤血累及肝脏的范围，以损伤大于50 mL肝体积为严重肝缺血、淤血的划分依据，回顾分析了8例肝脏术后发生严重缺血、淤血性并发症的病人，总结了该类并发症的临床病程及治疗要点，现报告如下。

资料与方法

一、病人一般资料及纳入排除标准

2018年1月至2021年3月期间，武汉大学中南医院肝胆胰外科共收治及会诊8例肝脏术后严重肝缺血、淤血性并发症病人，全部病例均接受了肝部分切除或消融治疗，损伤类型为肝淤血1例，单肝段缺血5例，多肝段缺血2例，缺血或淤血流域分布肝体积均>50 mL。其中男性5例，女性3例，年龄为(57.88±8.37)岁，体质量指数(BMI)中位数为20.12 kg/m2，年龄校正Charlson合并症指数(aCCI)值为4.875±1.959[6]。8例病人临床资料见表1。全部开腹手术肝切除病人均于术中发现部分肝组织缺血或淤血，2例消融病人术后第3天证实肝缺血发生。

表1 研究组病例临床信息

纳入标准：(1)接受大范围肝切除手术或困难部位肝肿瘤消融治疗后的病人，缺血、淤血性肝损伤的诊断基于术后影像学检查，并通过回顾病人的手术过程及术后检验学结果确认；(2)术后CT结果三维重建模型评估缺血或淤血肝体积>50 mL；(3)手术方式为肝切除或肝肿瘤射频消融。排除标准：(1)除肝切除或肝肿瘤射频消融外其他手术造成的肝缺血或淤血性损伤；(2)损伤体积不足50 mL；(3)术前肝功能Child-Pugh分级C级；(4)合并有其他严重器质性疾病。本研究经武汉大学中南医院伦理委员会批准，批件号：临研伦[2021018K]，所有病人均于术前签署知情同意书。

二、治疗方法

肝缺血或淤血诊断确立后，一般性治疗包括护肝、预防感染、肠内营养支持、维持循环及水电解质稳定等；对症治疗包括出凝血功能评估及针对性凝血或抗凝治疗；除一般性治疗之外，关键性治疗包括术后每日超声监测术区积液情况，及时引流坏死液化的组织液，补充血浆制品及白蛋白。病情严重者进入重症监护室监护。

三、研究方法

回顾并收集所有病人临床记录的数据进行分析，包括：人口学资料，既往病史及诊疗史，临床表现，手术记录，术前及术后14 d内的转氨酶、胆红素等肝功能指标、凝血指标、炎性指标、肾功能指标，以及术后相关并发症的发生情况和治疗干预措施，并发症严重程度按照Clavien-Dindo并发症分级系统和国际肝脏外科研究小组(ISGLS)对于肝脏术后肝功能衰竭(PHLF)的共识定义及严重程度分级进行评分[3]。从我科2018年1月至2021年3月接受开腹肝切除术、机器人辅助肝切除术和经皮超声肝射频消融术的病人中通过倾向性评分匹配的方法，以性别、年龄、BMI、美国麻醉医师协会(ASA)分级为统计变量，Caliper值设为0.05，按照1∶5的比例匹配对照组，共匹配到30例对照(其中匹配到5例对照者3例，匹配到4例对照者2例，匹配到3例对照者1例，匹配到2例对照者2例)。分析研究组(8例)和对照组(30例)术后肝功能、术后住院时间和住院费用的差异。术后随访内容包括肝脏影像学检查及肝功能指标。

四、统计学处理

结 果

一、辅助检查

研究组中1例为淤血性损伤，术后1周内CT检查可见淤血肝脏(右半肝)相比正常肝脏强化较低，伴门静脉血栓形成，血栓蔓延至大部分门静脉，肝区大量积液生成；其余7例病人为缺血性损伤，增强CT表现为门脉期缺血区低密度影(图1)。肝功能指标：研究组丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)在术后第1天、第2天均迅速升高，术后2～3 d达波峰，之后缓慢回落，手术1周后基本趋于平稳；胆红素(TBIL、DBIL、IDBIL)波动总体表现为术后2～3 d内缓慢升高，5～7 d后逐步下降，1周内基本可恢复正常水平，2例病人胆红素明显升高，2周后回落；白蛋白、球蛋白在术后3 d内有所下降，补充白蛋白后回升并趋于稳定。凝血性指标：血小板计数(PLT)在术后2～3 d出现下降，下降到100×109/L上下后渐趋稳定，术后1周开始回升；4例病人出现术后凝血象变化，其中3例国际标准化比值(INR)在术后前3 d连续上升，3 d后开始下降，1例在术后1周出现第2次高峰，峰值达4.36；炎性指标：白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)在术后第1天明显增高，5例病人在1周内回落至正常并趋于平稳；1例病人持续增高，4例病人WBC下降后出现2次升高。肾功能指标：4例病人出现一过性血肌酐升高，其中2例升高较为明显，术后2周内恢复至正常水平。(图2)

图1 淤血、缺血性并发症病人的影像学表现 A.淤血性损伤：淤血肝脏(右半肝)相比正常肝脏强化较低，可见门静脉血栓形成；B.缺血性损伤：增强CT门脉期可见缺血肝段呈现低密度影；C～D.肝淤血术后恢复情况：图中分别为病例1术后1周和术后1年图像，可见肝组织再生，静脉回流通畅；E～F.肝缺血术后恢复情况：图中分别为病例2术后1周和术后3个月图像，肝组织再生良好

图2 研究组术后检查结果动态记录 A.转氨酶(ALT.丙氨酸转氨酶，AST.天冬氨酸转氨酶)；B.胆红素(TBIL.总胆红素，DBIL.直接胆红素，IDBIL.间接胆红素)；C.血浆蛋白(ALB.白蛋白，GLB.球蛋白)；D.血小板计数(PLT)；E.国际标准化比值(INR)；F～G.炎性指标(WBC.白细胞计数,NEUT.中性粒细胞计数)；H.血清肌酐

二、死亡及并发症情况

所有病例均未死亡。并发症按照Clavien-Dindo分级，Ⅱ级3例，Ⅲa级3例，Ⅳa级2例；术后肝功能按照ISGLS分级，A级1例，B级4例，C级3例。8例病人均出现肝区积液，1例为漏出液(淤血性损伤)，术后第1天即有大量积液引流(约200 mL)；7例为棕褐色渗出液(缺血性损伤)，该类积液量术后逐日递增，术后5～7 d达波峰，其中2例病人积液量较少。2例发生感染性并发症，均为肺部感染；1例发生门静脉血栓；2例病人出现胆漏，其中1例表现为迟发性胆汁瘤；2例出现胃肠功能障碍，主要表现为腹胀、短暂的麻痹性肠梗阻；2例病人出现一过性肾功能障碍(表2)。

表2 研究组病人并发症发生情况及分级

三、对比研究结果

通过倾向性评分匹配，8例病例均匹配到对照(共30例)，匹配后的标准差异集中在0附近，匹配良好。观察两组术后ALT、AST及总胆红素的最高值，白蛋白的最低值，以及术后住院时间和住院费用，对研究组与对照组各项指标的差值进行正态检验，结果服从正态分布，进行配对样本t检验。在术后肝功能指标上，研究组病例ALT、AST及总胆红素高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.001)，研究组白蛋白低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；在术后住院时间和住院费用上，研究组均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.001)(表3、图3)。

图3 研究组与对照组术后情况对比 A～D.术后肝功能(ALT.丙氨酸转氨酶，AST.天冬氨酸转氨酶，TBIL.总胆红素，ALB.白蛋白)；E.术后住院时间；F.住院费用

表3 研究组与对照组术后情况对比

四、治疗随访结果

除一般治疗外，7例病人行术区引流置管，其中4例接受术后二次穿刺引流；6例病人输血浆治疗，7例补充白蛋白。经治疗8例病人全部存活，无死亡案例；术后3个月内复查未发现肝功能下降，影像学检查术区可见再生肝组织(图1)；8例病人随访至今未发现严重后遗症。

讨 论

肝术后缺血、淤血性并发症在肝脏手术病人当中时有发生，由于肿瘤体积过大、肿瘤毗邻重要血管或血管变异等因素，有时甚至难以避免。本研究纳入的8例病人均为复杂手术，病例1回流肝左内叶血流的静脉支汇入肝左静脉，属于Kawasaki肝中静脉分型的Ⅰ型，KawasakiⅠ型的肝中静脉和肝左静脉通常会形成共干汇入下腔静脉[7]，而该例病人肝中静脉存在变异，并未和肝左静脉形成共干，病灶毗邻肝中静脉难以解剖，术中结扎肝中静脉导致肝脏大面积淤血。病例2的肿瘤位于右半肝，最大直径超过10 cm，病人左半肝体积较小，若行标准右半肝切除术，则功能残肝比和残肝体重比严重不足，我们制定了S5+S6切除的手术计划，术中发现门静脉供应右前叶的分支紧贴肿瘤走行，肿瘤侵及部分血管壁，不得已结扎该血管导致S8缺血(图4)。本文肝缺血、淤血性并发症发生的病因大多与血管损伤有关，非解剖性肝切除容易导致该类并发症，部分病人因血管重建困难未行吻合，部分病人则未发现明显的损伤原因。

图4 术前三维重建图像 A.病例1，紫色标记处为肝中静脉结扎点；B.病例2，紫色标记处为门静脉右前支结扎点

目前关于肝肿瘤切除的基本观念认为，当病人肝脏储备功能不足时，保留足够的肝实质更为重要[2]。在具体临床实践中，需要充分考虑肿瘤的病理分型及位置分布、肝功能储备、病人全身状况等因素，个体化寻求肿瘤学根治与外科学安全之间的平衡来制定治疗方案。肝脏作为许多生理过程的关键枢纽，是人体的重要器官之一，其生理功能包括血容量调节、免疫系统支持和内分泌调控等[8]。当肝脏发生大面积缺血、淤血时，会引起一系列相关的病理生理变化。由于损伤体积不同以及病人代偿能力不同，缺血、淤血性并发症的临床表现差异较大，这也导致针对该类并发症的认识不足。外科医生应当尽可能以优秀的手术技艺避免并发症的发生，术前多角度权衡手术的利弊关系，积极寻求多种治疗方案或多学科联合治疗，如术前门静脉栓塞术、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术等方案[9]。必要时行术前CT血管造影(CTA、CTV)等检查，预先判断血管情况。预判和认识手术并发症风险，与了解其病理生理变化基础并及时给予干预同样重要。

术后肝衰竭是肝脏手术最常见的并发症，也是术后死亡的主要原因[10-11]。肝缺血、淤血性并发症可不同程度引起术后肝功能下降，本文8例病人中有2例出现肝衰竭。肝功能不全的危险因素包括术前存在慢性肝病和大范围肝切除等，术前影像学检查、血清胆红素、血小板、吲哚菁绿排泄率等均是重要的观察指标[9-10，12]。转氨酶在肝功能指标中最为敏感，手术结束即可检测到转氨酶变化，转氨酶升高是肝细胞损伤的标志[13]。本文病例在术后1～3 d内均出现ALT、AST波峰，转氨酶峰值与受损肝细胞数目呈正相关，缺血性损伤由于肝细胞崩解坏死释放大量转氨酶产生极高的酶峰，这在普通肝脏手术病人中并不常见，因此术后1～2 d内转氨酶升高明显时需警惕并发症的发生。相比于转氨酶的变化，血清胆红素变化并不特异，却更为重要，2011年ISGLS首次定义肝切除术后肝衰竭时以术后第5天或之后INR升高和高胆红素血症作为特征[3]，SOFA评分则以胆红素>12 mg/dL(205 μmol/L)作为肝衰竭的唯一标准[14]。本文病例中只有2例出现胆红素明显升高，与病情严重程度高度相关。随肝脏功能的逐渐代偿，增高的胆红素在1周内缓慢减退，当病人血清胆红素在术后5 d内开始下降时，病情可基本控制，我们认为术后5～7 d是转归的关键节点。若黄疸持续加深则为肝衰竭预兆，2例病人血清胆红素在手术7 d后仍呈上升趋势，最终发生肝衰竭。血浆白蛋白下降经过补充后一般可恢复至正常水平，可视情况调整外源性白蛋白补充。

出、凝血功能与血液供应回流问题值得注意，由于凝血因子耗尽、肝脏合成凝血因子能力下降及纤溶亢进等因素，肝切除、肝损伤或肝移植病人常因凝血功能障碍而发生广泛渗血或出血[15]。大范围缺血造成的剩余肝功能不足，可能导致凝血功能障碍甚至衰竭，似乎与保留更多肝组织的手术初衷相违背，但是本研究肝缺血病例中未出现严重凝血功能障碍，提示凝血问题发生可能与传统观念并不完全一致。同时，有证据表明肝脏术后肝损伤会导致高凝状态[16-17]。1例淤血性并发症病人术后出现门静脉血栓，提示血栓事件发生的可能，监测凝血功能和必要的抗凝应纳入诊疗方案。此外，部分病人出现一过性肾功能障碍，其中2例血肌酐值升至300 μmol/L以上，大约在术后2周逐渐降至正常水平，这可能与肾前性血容量变化有关，但也有学者认为肝脏应激的免疫性反应可激活血小板导致全身促凝状态，由此产生免疫性血栓损伤远处器官[18]。尽管具体的机制还需深入研究，但是术后肝损伤的凝血问题似乎与多种临床表现相关，需要高度关注。

血液供应受损会对胆管造成局灶性或广泛性损伤，导致缺血性胆管病，表现为胆管坏死、胆漏、胆汁瘤等病理改变，该病通常发生于肝移植、经导管肝动脉化疗栓塞等治疗后[19]。1例接受射频消融治疗时损伤动脉造成肝缺血的病人，在术后45 d复查时发现迟发性胆汁瘤，该病人术后2周内并无胆漏现象，胆汁瘤的形成表现为慢性进展，我们推测胆管周围血管丛缺血破坏了胆管上皮的保护机制，渗出胆汁酸的消化作用导致周围组织坏死，最终形成胆汁瘤[20]。部分病人表现出胃肠道症状，这在淤血性损伤中更为明显，由门静脉建立的肠道-肝轴双向关系或可解释：肝淤血造成门静脉高压，随之影响胃肠道血液回流，使肠道屏障受损，微生物群发生变化，进而发展为一系列胃肠道功能障碍表现[21]。当残留肝脏血管床基本正常时，肝静脉系统迅速扩张并建立侧支循环，理论上淤血症状可在侧支循环建立后得到缓解。

本文病例的白细胞和中性粒细胞在术后5 d内出现第1个波峰，部分病人回落后保持稳定，部分病人(4例)则在下降后重新升高出现第2个波峰。对于第1个波峰，我们倾向于手术应激和肝细胞损伤导致的急性反应，研究表明肝脏非实质细胞特别是库普弗细胞和中性粒细胞在各种作用下可参与肝损伤的发病机制[22]。在急性和慢性肝损伤中，肝细胞、胆管细胞和其他肝脏非实质细胞因凋亡和(或)坏死引起大量细胞死亡而产生趋化因子，导致炎症细胞浸润，血管生成和细胞活化[23]。上述变化可使术后急性期白细胞和中性粒细胞快速升高。对于第2个波峰，可能与肝细胞坏死引起二次炎症级联反应有关，一些内源性的异位分子包括蛋白质、核酸、三磷酸腺苷或线粒体化合物等，由坏死肝细胞被动释放或者由存活或凋亡实质细胞主动释放，可引发最初炎症反应，并诱发第二波肝细胞实质性死亡[24]；另一方面，病人病情加重导致免疫力下降、术后长期卧床等因素可引起继发性感染，2例病人在手术1周后出现肺部感染，继发性感染会对残留肝组织的有限肝功能代偿带来“二次挑战”，因此监测炎症指标有助于判断病人病情变化，对于病情复杂的病人，预防性抗感染可作为备选治疗。

综合8例病人临床结果可以发现：肝缺血或淤血性并发症的发生多与肿瘤体积过大、呈侵袭性生长及位置毗邻大血管等因素有关，在术前应全面评估手术风险，对于手术困难病人积极寻求其他治疗方案或多学科联合治疗。术中应谨慎精细操作，尽可能避免并发症发生。肝缺血后可发生大面积肝细胞坏死及肝组织液化，炎性级联效应可导致第二波肝细胞死亡，形成恶性循环，此时渗出液的及时引流或许能够遏制病情进展；重要器官功能障碍如血氨升高导致肝性脑病，液化代谢产物或免疫血栓在肾脏沉积造成肾功能损害等病变，可发展为多器官功能衰竭甚至病人死亡。理论上早期的肝功能监测和支持治疗可缓解残肝生产代谢压力，避免病情恶化，同时保障肝组织再生代偿。肝淤血后门静脉血流变慢、压力升高，监测出、凝血功能与必要的抗凝治疗有助于降低血栓风险，门静脉高压可引发一定程度的胃肠道功能障碍等表现，需要及时处理各类并发症，维持病人基础营养代谢功能，以促进肝静脉系统扩张和侧支循环建立。

与常规肝脏手术病人相比，缺血、淤血性并发症病人病情加重，肝功能不同程度受损，部分病人由于肝区积液等问题不得不延长带管时间甚至需要重新穿刺置管，一系列相关并发症也产生了更高的住院费用和更长的术后住院时间，对病人术后康复造成极大影响。值得庆幸的是，通过严密监护和治疗，这类并发症大多可得到显著控制和恢复。除一般支持治疗外，有效引流可能是关键治疗，缺血后渗出液的产生是逐日逐增的，有时较为隐匿，需每日超声监测肝区积液情况，关键性引流常带来治疗上的转折点；我们认为胶体物质血浆制品及白蛋白的补充同样重要，可很大程度缓解残留肝组织急性期生产代谢压力，理论上血浆和白蛋白制品中包含的血浆蛋白、凝血因子及细胞活性因子能够弥补短期相关成份损耗和肝功能不足；同时还需注意避免感染及相关级联反应，以及肠功能恢复和血栓管理。随访并未发现严重的肝功能障碍后遗症，提示缺血、淤血性并发症预后可能较为良好，本研究无死亡病例，缺血性病例在关键性引流后症状可基本缓解，我们推测肝脏的再生能力足以在后续康复中促使肝功能恢复，术后5～7 d可能是病人病情转归的关键节点，多数病人1周后病情基本稳定。淤血性病例肝静脉回流不足及门静脉血栓即使很严重，也可能随代偿性侧支循环建立而好转，本文肝淤血病例在术后2周症状基本缓解。

综上所述，严重肝缺血、淤血性损伤是肝脏手术中应重点关注的并发症，其发生多与非解剖性肝切除有关，术前需尽可能预判手术风险，尽可能在做到解剖性肝切除的条件下保留更多功能肝组织，对于手术困难病例积极寻求其他治疗方案或多学科联合治疗。术中应谨慎精细操作，尽可能以优秀的手术技艺避免并发症发生。肝缺血、淤血性并发症因其一系列病理生理变化会不可避免带来术后肝功能下降、术后住院时间和住院费用升高，但病人基本可获得较好预后。治疗过程中需注意动态监测病人病情并对病情变化做出及时干预，关键性引流、补充血浆制品和白蛋白可能是治疗中的重要环节。