张静生治疗重症肌无力用药规律的数据挖掘研究*

张一博，乔文军

1 辽宁中医药大学研究生学院 辽宁沈阳 110032 2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

张静生教授，主任医师，博士生导师，首届全国名中医，享受国务院政府特殊津贴。尤擅治疗重症肌无力，经过三十余载的临证，认为贯穿重症肌无力首尾病程的基本病机为脾肾虚损。以温补脾肾、益气升阳为主要治法，结合受累部位如眼部、口咽、四肢、呼吸肌等，配以针对性的药对或药组。

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种由突触后膜抗体介导的，细胞免疫依赖的，补体参与的自身性免疫性疾病。受累肌群易疲劳，运动加剧，休息或服胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase Inhibitors，ChEI）后缓解是其临床表现。病程长，反复发作，时轻时重为MG特点，目前尚无根治手段。

数据挖掘技术是从多个学科发展而来的新兴计算机技术，它可以从繁杂数据中发现新知识，找出各数据背后的隐藏关系和规则，并预测未知情况。在医学领域有很长远的发展前景。

本文意在用数据挖掘技术深入寻找张教授治MG的药物配伍规律，为临床和科研提供参考思路。

资料与方法

1 入组标准

1.1 纳入标准 ①符合MG中医和西医[1-2]的诊断标准；②病历完整，包括姓名、年龄、就诊日期、开具的处方等；③治疗结果为主要症状改善和病情好转；④经患者本人同意并签署知情同意书。

1.2 排除标准 ①病历及信息不完善者；②服药后病情尚未改善者；③因其他严重原发病等个人原因停止用药者。

2 资料来源

收集 2019年10月—12月就诊于辽宁中医药大学附属医院门诊，张教授亲诊处方的MG患者病历166份。摘录符合条件的处方232首，共应用中药 158味，总用药频数3781次。

3 数据录入

利用Microsoft Excel 2010软件建立MG处方数据库，记录患者姓名、就诊日期、处方组成等。

4 数据规范化处理

中药的名称更正以《中华人民共和国药典2015版》[3]为标准，避免异名同药的发生。如“坤草”统一为“益母草”，“杞果”统一为“枸杞子”，“焦三仙”拆分为“山楂”、“神曲”、“麦芽”，“地黄”、“熟地黄”功效差异大，故按两种药处理。

5 数据分析方法

5.1 频数药性分析 利用Microsoft Excel 2010统计符合纳入标准的药物使用频数、四气五味等，一份处方中出现该药时计为“1”，未出现时计为“0”，进行赋值。参照全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中药学》新世纪第四版中的性味归经内容，将使用频率较高的药物分类:药性分为寒、热、平、温、凉五类，药味分为酸、苦、甘、辛、咸 、淡、涩七类，药物归经分为肝、心、脾、肺、肾、胆、小肠、胃、大肠、膀胱、心包、三焦共十二经，计算频数频率。

5.2 关联规则 关联规则能反映大量不同项集之间的联系，可根据隐藏在数据中的相关联系来探索未知模式，即探寻海量处方中的核心药物群，或寻找药物间的相关联系。利用SPSS Clementine12.0数据挖掘软件技术，选取关联规则Apriori算法建立模型。根据MG处方数据库及专业经验，设置最低支持度和置信度的阈值，分别称为最小支持度和最小置信度，阈值分别为10%和80%，最小支持度代表有用程度，最小置信度代表可信程度，可评判该规则是否有价值。如药物A→药物B，支持度代表处方中同时包含A、B药物的数量占总药物数量的百分比，置信度则代表A、B二药同在的频数占药A总频数的百分比。较高的置信度能说明该关联规则的可信度较高，具有较大的意义；较低的置信度则反映该规则的可信度较差。支持度太低则表明该规则不普遍，特定情况下才出现，也应该引起重视。简而言之，一组比较理想的关联规则需要同时兼备较高置信度和支持度。

5.3 聚类分析 利用 SPSS 26.0对处方中高频药物进行R系统聚类分析，以“1”代表出现某种中药，以“0”代表无，绘制树状图。图的横轴代表高频药物间的“距离”，将“距离”较小的药物归为一类，较大归为一类；纵轴代表药物变量。另外，“距离”长短可评判药物的同质性，例如在短距离内有两个药物，说明二者关系紧密。好的聚类结果，类与类之间距离应尽量大一些。

结果

1 高频药物频数分析结果

将用药频数大于等于15次的药物列在表1，为高频用药，涉及47味，频数3291次，占药物总频数的87.04%。高频用药前7位为山茱萸225次～益母草206次，共1521次，占药物总频数的40.23%。

高频药物的主要分类标在表1药物名称右上角，补虚药（1111次，33.76%）是最常使用的一类，如枸杞子、当归、黄芪、山药、白术等；收涩药（510次，15.50%）如山茱萸、莲子、乌梅、五味子、芡实；解表药（463次，14.07%）如升麻、防风、菊花、木贼等和理气药（431次，13.10%）如陈皮、枳壳用药次数差距较小；活血化瘀药次之（268次，8.14%）如益母草、丹参、牛膝。此外，还有消食、平肝熄风、理气、化痰止咳平喘、利水渗湿、止血、开窍药这8类药物（无上标）。

表1 用药频数≥15的前47位中药

2 药性分析

使用频率排名前三的药性为寒性、温性、平性药；在处方中使用最多的是温性药，有225首，占96.68%，平性药次之。频率和该类药处方使用最多的均为甘味药，苦味药次之。将四气五味列在表2，归经列在表3。

表2 四气五味

表3 归经分析

3 关联规则

设置最大前数项为3，选取提升度（L）大于1，获取47味中药二元关联规则共136组，其中置信度100%的有42组，后项均为1。山茱萸→黄芪、山茱萸→枸杞子支持度最高，均为93.66%，置信度在98%以上，表明此二组关联在治MG时应用最多，为核心药对。山药→莲子、菊花→枸杞子、白术→枳壳置信度均为100%，即处方中有山药时，出现莲子概率为100%，具有强关联性，余此类推，它们支持度在50%以下，说明应用频率不如核心药对高。三元关联规则中支持度最高的是陈皮、山茱萸→黄芪为92.24%，其次为91.81%的枸杞子、陈皮→黄芪，说明该两组规则在处方时应用频率很高，是核心药组。四元关联规则支持度最高的是枸杞子、陈皮、山茱萸→黄芪为91.81%，其次为91.38%的当归、陈皮、山茱萸→黄芪。取关联紧密，频次较高的药对和药组按支持度递减列在表4。

表4 关联规则汇总表

4 聚类分析

树状图结果如图1，可以得出6个聚类方，列在表5。

表5 高频药物聚类分析

图1 高频药物聚类

讨论

重症肌无力总属中医“痿证”的范畴。早在素问痿论篇就有痿证分类和病因的详细论述，“治痿独取阳明”的治法给后世诸多启示。朱丹溪[4]继承并深入研究“肺热叶焦”的发病观点，从“风”“热”的角度将“中风”与“诸痿”加以区分，根据五行生克制化，提出“泻南方，补北方”的治法:“诸痿生于肺热……肺

金体燥而居上，主气畏火者也；脾土性湿，居中而主四肢，畏木者也……木性刚直……肺受热则不能管摄一身，脾伤则四肢不能为用，而诸痿之病作。”即泻心火清肺金而肝木不实，壮水则降心火保肺，避免“肺热”，有裨脾运。《辨证奇闻》[5]云:“脾胃居于中焦，运化精微，灌注四肢……倘脾胃一伤，则四脏无所取资，脾胃病而四脏俱病矣。”五脏六腑、四肢百骸皆禀气于脾胃，脾病则肌肉失濡而无力运动。五轮学说[6]渊于灵枢，现代中医眼科认为“肉轮指上下眼睑， 对应的脏器为脾；水轮为瞳仁，对应的脏器为肾。”脾虚则上眼睑无力抬举而下垂。《灵枢·大惑论》[7]曰:“五脏六腑之精气皆上注于目而为之精，精散则视歧，视歧见二物。”肾藏精，肾气虚则精虚无以灌注，目失精气则复视。《脾胃论》[8]云:“脾病则下流乘肾，土克水则骨乏无力。”往往病久脾病及肾，肾乃先天之本，主骨生髓，肾阴肾阳滋养肢节百骸，温养脾土促进运化。肾气不足则五脏失养，筋骨无力。《景岳全书》[9]:“元气败伤，则精虚不能灌溉，血虚不能营养者，亦不少矣。”说明痿证的发病不仅有热，强调因虚至痿，还有元气衰败这个病因，治疗上不能拘于阳明。张静生教授认为病因繁杂，多由先天禀赋不实，后天调养不济，或外感六淫、内伤七情，或病后失养，或过度劳累等，至真元损伤，气血亏虚，脾肾功能失调而发。在总结李东垣脾胃论和朱丹溪滋阴学说等先人经验并结合临床的基础上，提出贯通重症肌无力首尾的主要病机是脾肾亏虚[10]，基本病机为气血不足、肢体肌肉失养，治疗以补脾益肾、升举阳气为主，结合辨证论治。

由表1可知，处方重用补虚药，如补气药黄芪，为补中益气之要药，能补气健脾，升阳举陷，非他药可替；补血圣药当归，和血补血；补阴药枸杞子，能滋肝肾之阴，平补肾精肝血。缪希雍云:“物有味必有气，有气斯有性。”指明药物由气与味共同组成，需结合起来判断作用。由表2可知，处方重用甘温苦之品。《素问·藏气法时论篇》[11]:“脾苦湿，急食苦以燥之。脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之。”甘能入脾补脾，苦可燥湿，恢复脾“喜燥恶湿”的生理特点。“脾得阳药始运”“脾以补为用”，通过甘能补能和，使脾气健运，升提阳气，充盈、输布气血津液，从而濡养肌肉筋脉，故重用甘温或甘平为主的补虚药，同时配升阳、涩肠、理气、活血化瘀等药。徐灵胎云:“不知经络而用药，其失也泛，必无捷效。”由表3可知，归经涉及五藏，与内经“五脏使人痿”相符。重用归脾、肾、肝经的药物，以脾（胃）经为之最，脾为后天之本，太阴阳明共处中焦，奏益气健脾以恢复脾之健运升阳之功；肾为先天之本，脾阳根于肾阳，益火补土，先后天互滋以荣肌肉强筋骨、填精益目。

用药如用兵，张教授常药对或药组并用，取协同、抵消副作用、特殊疗效等作用。通过计算，除已知药对药组外，由表4得知:核心药对山茱萸-黄芪，山茱萸补益肝肾，黄芪入脾经能益气升阳，二药相配增强益气固涩之功，紧扣重症肌无力的主要病机—脾肾两虚。二者均可固脱，山茱萸走阴，黄芪走气，一阴一阳，相互为用，能守五藏之气与肾精。

山茱萸-枸杞子，出自左归丸，在此处山茱萸涩精固脱、滋阴养血，枸杞子滋补肝肾、益精明目，为平补肾精肝血之品。重症肌无力多首发在眼部，伴或不伴复视，肾精亏虚日久有复视的趋势，精亏精散则视歧，二药相伍，一涩一补，瞳仁精气恢复则视物如常，尚无复视则未病先防，体现中医治未病的理念。

菊花-枸杞子，出自《医级宝鉴》杞菊地黄丸。菊花为清肝明目之要品，枸杞子色赤入血分，补肝肾之精血而明目。二药一清一补，标本同治，协同益肝明目。用于重症肌无力视物不明、眼干涩痛等症状。

黄芪、防风-升麻药组出自《医林改错》黄芪防风汤，本治脱肛。黄芪补脾益气兼升发，防风通利五脏头脉，散头目滞气、经络留湿。二药固表升阳，一疏散，一搜风，散中寓补，补中兼疏。升麻升阳气于至阴之下，引黄芪入脾胃，增强升清之效。三药相配升阳祛风，将水谷精微送至眼睑，升举益气提升眼睑，视物清晰。用于眼睑下垂、视物不清等症状。

益母草-枳壳，下垂的组织常因气血循行不畅而血瘀水停，益母草活血利水消肿，《本草汇言》:“行血而不伤新血，养血而不滞瘀血。”枳壳理气宽中，行滞消胀，本经言枳实“止痢、长肌肉、利五脏，益气轻身”，二者本为一种，行气较枳实缓和。二药相伍行气活血平和，无伤正之弊，得升麻防风之助，使下垂的组织去瘀生新，从而提升眼睑；再者二药行气消胀、缓解绞痛，现代药理研究表明，益母草可促进[12]离体家兔离体小肠平滑肌收缩，枳壳有双相调节作用[13]，既兴奋胃肠促进蠕动，又降低平滑肌张力而解痉，可用于部分不能耐受又必须用常规西药治疗（如溴吡斯的明片）出现不良反应如胃痉挛或腹泻的患者。

枳壳-白术最早出于《金匮要略》:“心下坚大如盘，边如旋盘，水饮所作，枳术汤主之。”后世《内外伤辨》易汤为丸，功“治痞、消食、强胃”，用于脾胃虚弱，脘腹痞满。枳壳理气宽中、行滞消胀，白术健脾益气，燥湿利水。二药动静结合，一消一补，补而不滞，消不伤正。

菊花-桑叶，菊历三时之气独禀金精，益金平木、息风降火，专养血散风明目。桑叶清肺胃能除风，明目止渴。肝开窍于目，风为阳邪易攻头目，气虚血虚均可发热，风火灼目则目赤肿痛、干涩流泪，久则肝血不足而目暗不明。二药相伍，一清一润，共奏清肝明目养血之功。配枸杞子养血明目之效倍增。适用于重症肌无力目赤肿痛、干涩流泪、视物模糊、口舌干燥等症状。

菊花-木贼出自《扁鹊心书》:“目中内障木贼菊花汤下。”菊为草中松柏，饱经霜露而花槁不零，能养目血、收眼泪、去翳膜。木贼入血分，因“伐木”而得名，可止泪、退目翳。二药合用，协同疏散肝经风热，止泪退翳，肝热清则目赤消目眵减，肝血生则视清目润，尤善止泪退翳。用于流泪不止、眵多、翳障、视物昏花或感冒初起伴恶寒等症状的患者。

枳壳-桔梗出自《仁斋直指方论》枳壳桔梗汤，功理胸膺，祛积滞。咽喉为众经络循行之要塞，咽为水谷之道，喉为气机上下之路，会厌为音声之户。脾肾双虚，不能上荣诸经，咽之纳食、喉之纳气失司，则难以吞咽与发音。会厌失荣，开合失约即饮水即呛。枳壳能收金之气，散肺金之结气而宽胸除胀，桔梗做诸药舟楫，引入肺经。二药一降一升，一散一宣，开通咽喉会厌，恢复发音、吞咽、会厌的功能。此药对常配木瓜或乌梅，木瓜和胃理脾除中焦痰浊，气为湿滞则筋缓而软，伐肝专治筋病，又收脾肺耗散之气，舒咽喉之筋，三药共奏开郁舒筋之功，适用于舌苔厚腻者；肝主筋，乌梅味酸养肝，濡养则筋柔，机关通利，三药共用则通利咽部筋脉，用于舌苔薄白或伴唾液多者。

表5聚类方剂得知，方2为处方版黄芪复方[14]合四神汤加味，结合表1，处方版处方版黄芪复方由八味药组成:黄芪当归为君，取当归补血汤之配比峻补气血；山茱萸枸杞子滋补先后天为臣；枳壳、益母草调畅气血，陈皮理气健脾，防风增加升举阳气之效，共为佐药，助君药补而不滞。契合病机，功温补脾肾，益气升阳，药味精良直达病所，成为张教授治重症肌无力的主方。结合表4，总结出山药莲子芡实药组，源于民间四神汤，山药主伤中，补虚羸，长肌肉，充五脏，性涩止遗；莲子利十二经脉血气，又益肾涩精；芡实补脾止泄，固肾涩精。脾失健运，浊阴下降则便溏；脾虚湿盛，胃气挟湿上蒸，使舌体增大，牙齿挤压而边呈齿痕。三药甘平，甘能治水，协同健脾止泻、涩精止遗。可见方2用于治疗MG兼便溏、舌胖大边有齿痕、遗精等症状。药性平和，部分药食同源，安全可久服以巩固疗效。方1取保和丸消食导滞之意，儿童常因喂养不当而食积胃肠，重症肌无力本脾虚无以运化，积食易化热。焦三仙消积化滞，健脾开胃，连翘升浮宣散，清热散结，用升宣之力防消导太过。《药性赋》载其能泻诸经客热，散诸肿疮疡。蒲公英清热解毒，消肿散结，利尿通淋。《本草新编》云:“蒲公英，亦泻胃火之药，但其气甚平，既能泻火，又不损土，可以长服、久服无碍。”连翘配蒲公英，能消诸经之郁热。方2用于食欲不振、食积不消或兼风热感冒初起、咽痛、痤疮等伴舌红者。方5为丹参生脉饮[15]加减，生脉散本益气生津，敛阴止汗，方中以太子参易人参，功效相近且无燥热之嫌，配活血通经、清心除烦的丹参，《本草求真》:“丹参入心包络破瘀”，四药共奏气阴双补，行气活血之功，用于MG合并气阴两虚兼血瘀型冠心病的患者。葛根—威灵仙药对，葛根生阴津、活气血，威灵仙善行，能通十二经，为诸风湿冷痛要药也。膀胱经循行项背，二药合用，葛根解肌生津，通利项部痹阻经脉，威灵仙祛风除湿，通行经络，走而不守，共奏生津养血，通络止痛之功。往往中病即止，用于抬颈困难、颈部疼痛等症状。

小结

综上所述，张静生教授治疗重症肌无力的数据挖掘及分析结果与其学术思想相吻合。主以补脾益肾，升举阳气，根据不同症状，佐以针对性的药对或药组，体现用药精专，药性平和，顾护脾胃的用药特点。关联规则和聚类分析有助于从其他层面细致理解并发掘其学术精髓，找出已存在而尚未引起注意的药对、药组或新方，这些组合是经验和疗效的缩影，为临床提供指导和启示。同时，数据挖掘技术有一定的局限性，结果仍需要在中医理论和临床指导下进行综合 分析。