血府逐瘀汤治疗肺纤维化的有效性和安全性的Meta分析

鞠儒锦，徐莺韬，郭敏，左万里

1 湖南中医药大学 湖南长沙 410208 2 广东省江门市五邑中医院 广东江门 529000

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，组织学或胸部HRCT特征性表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），病因不清，其发病率呈上升趋势，好发于老年人。其临床表现为活动性呼吸困难，渐进性加重，常伴有干咳[1]。中医学将特发性肺纤维化基本病机归纳为痰瘀络阻、肺肾两虚，其中痰浊和瘀血互结久耗脏腑精气，肺脏虚损日久及肾。本病痰淤为标，肺肾为本，虚实夹杂为其特征[2]。目前治疗IPF的常用药物吡非尼酮[3]和尼达尼布[4-6]能延缓肺功能下降和疾病进展，且不良反应有光过敏、食欲不振、恶心、肝酶增高、腹泻、体重下降等。近年来随着中医药对肺纤维化的治疗措施不断深入，且使用血府逐瘀汤方治疗肺纤维化的临床研究越来越多，但其能否提高患者肺功能，减缓疾病进展尚不明确。笔者收集血府逐瘀汤治疗肺纤维化的RCT（随机对照试验）研究，并对其进行了系统的评价，深入探讨了血府逐瘀汤治疗肺纤维化的有效性和安全性。

资料与方法

1 文献检索

计算机检索Pubmed、CBM、知网、万方、维普，以“血府逐瘀汤”“肺纤维化”“特发性肺纤维化”“血府逐瘀”“肺间质纤维化”“弥漫性肺间质纤维化”等为中文关键词，“Pulmonary Fibrosis”“Fibrosis，Pulmonary”“Pulmonary Fibroses”“Fibroses，Pulmonary”“Alveolitis，Fibrosing”“Alveolitides，Fibrosing”“Fibrosing Alveolitides”“Fibrosing Alveolitis”“Fibrosing Alveolitides”“Fibrosing Alveolitis”“Idiopathic Diffuse Interstitial Pulmonary Fibrosis”“Xue-Fu-Zhu-Yu decoction”“XFZY decoction”“Xuefu Zhuyu”等为英文关键词，检索时间为各资料库建库至2020年5月。

2 纳入和排除标准

2.1 纳入标准 ①研究类型:RCT（随机对照试验）；②研究对象:受试者年龄大于18岁；临床诊断符合IPF（特发性肺纤维化）诊断标准；③干预措施；观察组采用血府逐瘀汤治疗或联合西医常规治疗；对照组为空白对照或西医常规治疗；④结局指标:临床有效率、肺功能[用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气量（FEV1）]、肿瘤坏死因子α（TNF-α）。

2.2 排除标准 ①重复的文献②动物实验文献③综述、系统评价、meta分析④理论研究⑤结局指标不符

3 文献筛选、资料提取和质量评价

3.1 文献筛选和资料提取 由两名研究者对所收集到的文献进行独立筛选及资料提取，先通过阅读文献资料的题目和摘要来排除明显不符合纳入标准的文献，剩下的文献全文下载通篇阅读以设定的纳入标准选择需要纳入的文献。最后将两人的纳入结果和提取资料进行交叉核对，如若遇到分歧，与第三位研究者进行讨论直到意见一致。

3.2 质量评价 两名研究者通过Cochrane偏倚风险评估工具以及改良版Jadad评分量表，对纳入的文献进行质量评价。Cochrane偏倚风险评估工具评价的主要内容包括:随机分配产生方法，分配方案是否隐藏，是否对受试者、实验者和结局评估者实施盲法，结果数据是否完整，是否存在选择性报告，有无其他偏倚来源这7个方面结果纳入文献的情况给出低，高风险以及未知风险三种评价。改良的Jadad评分量表评价的主要内容包括:随机方法、随机隐藏、盲法使用、失访和退出4个方面进行评价，采用0～7分计分方法，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。最后将两名研究者的评价结果进行交叉核对，如遇分歧交由第三位研究者进行协助判断。

4 统计学方法

采用ReMan5.3系统对数据数据进行系统评价，若I2＞50%且P＜0.1，则数据间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，反之则选用固定效应模型；若数据类型为二分类数据则选择比值（RR）作为疗效分析统计。若为连续变量数据则采用加权平均差（WMD）作为结果分析，均采用95%的置信区间以 以P＜0.05为差异具有统计学意义，并最终以森林图展示统计分析结果。

结果

1 文献检索

检索出相关文献53篇，经过筛选之后纳入5篇[7-11]，见图1。

2 基本特征

共纳入的5篇文献，发表时间跨度为2009年-2020年，总样本数为540人，实验组272人，对照组268人。年龄为40.12～73岁，均符合IPF诊断标准，干预措施中有单用血府逐瘀汤治疗或联合西医常规治疗，结局指标以临床有效率为主，同时存在报道肺功能、血气分析、不良反应、中医症候积分、血清炎性因子、免疫球蛋白指标。

3 文献质量

纳入的5篇文献均为RCT文献，其中2篇[7，10]具体描述了随机方法，其中3篇[8-9，11]只提到了随机分配；其中4篇[7-10]分配方案不隐蔽，其中1篇[11]分配方案隐蔽；均未使用盲法；结果数据均完整报告且无失访情况；未见选择性报告结果的情况；均无其他偏倚来源。见下图:

纳入文献中改良版Jadad量表评分情况:唐文君 2019及王敏2019两篇文献得分均为3分，吴琼 2017、袁杰 2020及郭玉琴 2019这三篇得分为4分，具体评分详情见表1。

表1 实验方法质量评价

4 Meta分析

4.1 临床有效率 5篇文献均报道了临床有效率，分析提示6篇研究中无统计学异质性（P=0.92，I2=0%），遂采用固定效应模型；RR=1.28，95%Cl（1.15，1.43），P＜0.00001，结果提示实验组疗效显著优于对照组。

4.2 肺功能FVC 5篇文献中有4篇[7-9，11]文献提供了肺功能FVC的水平，经过异质性检验该4项研究中统计学异质性较大（P=0.02，I2=1.59），遂采用随机效应模型进行Meta分析。最后结果显示SMD=1.16，95%Cl（0.72，1.59），P＜0.00001，差别有统计学意义，提示实验组肺功能FVC的提高优于对照组。

4.3 肺功能FEV1 5篇文献中有3篇[7，8，11]文献提供了肺功能FEV1的水平，经过异质性检验该3项研究中统计学异质性较大（P＜0.0001，I2=94%），遂采用随机效应模型进行Meta分析，最后结果显示SMD=1.81，95%Cl（0.61，3.02），P＜0.00001，差别有统计学意义，提示实验组肺功能FEV1的提高明显优于对照组。

4.4 肿瘤坏死因子α（TNF-α） 5篇文献中有2篇[7，8]文献提供了肿瘤坏死因子α的水平，经过异质性检验该2项研究中统计学存在异质性（P=0.15，I2=51%），遂采用随机效应模型进行Meta分析，最后 结 果 显 示MD=-3.82，95%Cl（-4.68，-2.96），P＜0.0001，差异有统计学意义，提示实验组肿瘤坏死因子α的降低明显优于对照组。

5 不良反应

纳入的5篇文献中，有3篇[7-9]文献均报告观察组未见不良反应的增加。

讨论

特发性肺纤维化（IPF）的年发病率为（6.8～16.3）/10万人，病人从临床确诊到呼吸衰竭死亡的中位数生存期是3～5年，该病预后较差，死亡率较高[12]。对于IPF而言，目前还没有药物可以逆转或者停止其肺纤维化的进展。因为免疫抑制剂的诸多副作用，近年来IPF的治疗由抗炎治疗慢慢转向了抗纤维化治疗，而现有的两种常用治疗药物吡非尼酮和尼达尼布均只能延缓肺纤维化的进展[13]。IPF患者以慢性干咳，呼吸困难为主要症状，中医学认为IPF患者病之本在肺肾二脏的虚损，病之标在痰、瘀血等病理性产物，血府逐瘀汤中桃仁、红花、当归、川芎、赤芍活血化瘀；当归配合生地养血活血；柴胡、枳实调畅气机；牛膝破血引血下行；桔梗开宣肺气，引诸药上行；甘草调和诸药。全方攻补兼施、标本同治，符合中医对IPF的认识，所以可以使用血府逐瘀汤临床干预IPF患者。

本次研究共纳入5篇文献进行Meta分析，结果显示:血府逐瘀汤实验组组与对照组相比，可以提高患者临床有效率、肺功能FVC、FEV1和降低肿瘤坏死因子α，且差别均有统计学意义。且5篇文献中有3篇描述了实验组与对照组相比，未见不良反应的增加。可此次Meta分析仍然存在一定的局限性:①纳入的文献数量不多②纳入的文献质量仍有待提高③纳入文献的次要结局指标异质性较大，对本次Meta分析有一定的影响④纳入的文献中均未对患者的病死率和生存率进行报道。因此通过以上的分析还不能得出肯定的临床结论，仍需要更多的以血府逐瘀汤为主要干预措施的高质量随机对照实验和多中心、大样本的协作性研究来进一步完善本次研究结果，从而指导临床。