血清炎症因子与急性脑出血早期神经功能恶化的关系及预测价值

吴建华，常成岳

（1.潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261000；2.安丘市人民医院神经外科，山东 安丘 262100；3.潍坊市人民医院神经外科，山东 潍坊 261000）

0 引言

脑卒中致残致死率高，是全球第二大致死原因[1]，我国脑卒中位列第一大致残和第二大致死原因[2]。脑出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH )占到了全部脑卒中的10%-30%，而我国脑出血患者占全部卒中患者的比例为23.8%-51.5%，显著高于西方国家[2-3]。大多数脑出血幸存者会遗留不同程度的神经系统功能障碍[4]，导致脑出血的预后较差[5]。既往研究已证实多种炎症因子与脑出血的预后紧密相关，急性脑出血患者血清炎症因子的水平显著上调，参与脑损伤的发生发展[6-7]。

早期神经功能恶化（Early neurologic deterioration，END)通常是指脑出血发生后，颅内病灶血肿进展性损害中枢神经系统功能，是脑出血常见的并发症之一[8-9]。脑出血END与脑出血预后不良有关，不仅会延长脑出血患者的住院时间，还会显著增高脑卒中患者的致残率和致死率[10]。

关于炎症因子与脑出血预后关系的研究大多仅调查了为数不多的几种炎症因子，且没有通过多因素分析调整混杂因素，以明确炎症因子与脑出血预后的独立相关性。基于此，本研究分析炎症因子CRP、IL-6、IL-10、IL-8、MMP-9、TNF-α和IL-1β与脑出血早期神经功能恶化的关系，并评估其预测价值，为脑出血预后的预测及干预提供依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选择2018年3月至2020年9月期间，安丘市人民医院神经外科收治的连续自发性急性脑出血患者215例为研究对象。研究对象的纳入标准包括：①结合临床病史与CT扫描结果确诊的自发性脑出血患者；②患者发病至入院时间＜6小时，且无昏迷现象发生；③发病前改良Rankin评分（mRS)≤ 3分；④知情同意。排除标准包括：①患者合并有严重的基础疾病；②患者合并有颅脑外伤；③患者合并有继发性脑出血，比如继发于其它疾病或外伤等；④患者入院后48 h内即接受脑出血相关手术治疗；⑤蛛网膜下腔出血。本研究获得安丘市人民医院伦理委员会的批准，且研究对象或其法定监护人知情同意。

1.2 相关资料的收集

本研究收集人口统计学资料（年龄、性别、职业、民族、体重指数、年家庭收入、文化程度和婚姻状况等）、血管危险因素（饮酒、吸烟、心房颤动、高血压、糖尿病、高脂血症及既往卒中或TIA史等）、生化指标（白细胞计数、随机血糖、凝血酶原时间、纤维蛋白原和活化部分凝血酶原时间）、影像学指标（出血破入脑室和初始血肿体积）、入院NIHSS评分和GCS评分。

1.3 早期神经功能恶化的评估方法

首先于入院后30分钟内，由一名神经科医生通过NIHSS评分对患者的情况进行评估；然后再由同一名医生在入院后24小时内及72小时内分别对患者的情况进行复评。比较复评分数和入院评分分数，高出4分及以上则判定为发生END（END组），低于4分则判定为未发生END（非END组）。

1.4 血清炎症因子浓度的检测

研究对象于入院后第二天空腹采集外周静脉血，于室温条件下，1500转/分钟、离心20分钟获取血清，血清保存于-70℃冰箱中备用。通过ELISA法检测血清中CRP、IL-6、IL-10、IL-8、MMP-9、TNF-α和IL-1β的浓度，试剂盒均购自博士德公司（武汉，中国）。

1.5 统计学方法

本研究中所有数据均采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，以双尾P＜0.05视为具有显著性差异。单因素分析方法采用独立成组样本t检验、Mann-Whitney U test或卡方检验进行。单因素分析中P＜0.1的变量纳入之后的多因素分析，明确血清炎症因子与急性脑出血END和90 d预后的独立相关性，多因素分析采用的是二项分类Logistic回归模型。为评估血清炎症因子与急性脑出血END的定量关系（OR值），以未发生END者血清炎症因子浓度的四分位数（Q1、Q2、Q3）将所有研究对象分为4个等级（依次为等级1：≤ Q1、等级2：＞Q1且 ≤ Q2、等级3：＞Q2且≤ Q3和等级4：＞Q3）。最后通过接收者工作特征（receiver operating characteristics curve，ROC）曲线评估血清炎症因子预测END的价值。

2 结果

2.1 一般资料

研究对象包括132例男性和83例女性，年龄范围34～93岁，平均（58.74±11.35）岁。43例（20.0%）患者发生了END。

2.2 单因素分析

单因素分析显示，两组在入院NIHSS评分、入院GCS评分、初始血肿体积、CRP、IL-6、IL-10、TNF-α和IL-1β浓度方面的差异具有统计学意义（P＜0.05），在年龄、性别、职业、民族、体重指数、文化程度、婚姻状况、饮酒、吸烟、心房颤动、高血压、糖尿病、高脂血症、既往卒中或TIA史、白细胞计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、活化部分凝血酶原时间和出血破入脑室方面的差异无统计学意义（P＞0.05），在随机血糖方面的差异虽无统计学意义，但P＜0.01，详见表1。

2.3 多因素分析

以研究对象是否发生END为因变量（发生END=1，未发生END=0），以单因素分析中P＜0.1的变量为自变量进行多因素分析。其中，入院NIHSS评分、GCS评分、初始血肿体积和随机血糖为连续型变量。血清CRP、IL-6、IL-10、TNF-α和IL-1β浓度按照非END组浓度的四分位数划分为4个等级，分别是等级1：≤ Q1、等级2：＞Q1且 ≤ Q2、等级3：＞Q2且≤ Q3和等级4：＞Q3（表2）；二项分类logistic回归模型中CRP、IL-6、TNF-α和IL-1β的具体赋值是：等级1赋值为1、等级2赋值为2、等级3赋值为3、等级4赋值为4，IL-10的具体赋值是：等级1赋值为4、等级2赋值为3、等级3赋值为2、等级4赋值为1。

表2 END组与非END组血清CRP、IL-6、IL-10、TNF-α和IL-1β浓度的分布

多因素分析结果表明，调整入院NIHSS评分、入院GCS评分、IL-10、IL-1β及随机血糖后，初始血肿体积、CRP、IL-6和TNF-α是急性脑出血患者发生END的独立危险因素。CRP浓度为等级3（＞18.12且≤27.05 mg/L）和4（＞27.05 mg/L）的OR值分别是2.451和11.332，IL-6浓度为等级3（＞41.39且≤62.20 pg/mL）和4（＞62.20 pg/mL）的OR值分别是2.347和11.204，TNF-α浓度为等级3（＞45.91且≤68.73 pg/mL）和4（＞68.73 pg/mL）的OR值分别是2.609和14.043（表3）。

2.4 预测价值

为评估血清炎症因子CRP、IL-6和TNF-α预测急性脑出血患者END的价值，以其血清浓度的等级（赋值为1～4）为检验变量进行ROC分析。ROC分析显示，CRP、IL-6和TNF-α血清浓度等级预测急性脑出血患者END的AUC分别为0.730（SE：0.042，P＜0.001，95% CI：0.647-0.812）、0.706（SE：0.043，P＜0.001，95% CI：0.622-0.790）和0.759（SE：0.039，P＜0.001，95% CI：0.682-0.835），诊断价值均达中等（图1）。

表1 END组与非END组单因素分析结果

3 讨论

根据本研究，调整相关混杂因素后，CRP、IL-6和TNF-α是急性脑出血患者发生END的独立危险因素，与既往研究一致。

在脑血管疾病的发生发展过程中，CRP的主要病理机制是通过激活补体活化的经典途径损伤脑血管内膜。陈果等[11]的调查结果显示，高血压脑出血患者急性期和恢复期的CRP水平均显著高于健康对照，而且其急性期第1天的CRP水平与GCS评分之间呈显著负相关，提示发病后具较高水平CRP的患者的神经功能损伤程度更重，CRP水平与患者的不良预后之间呈显著正相关，主要表现在高水平CRP时ADL评分则更低。因此，高水平的CRP与高血压脑出血严重程度和不良预后之间呈显著相关。Di Napoli等[12]的调查结果显示，多种急性炎症反应标志物的水平与自发性脑出血的死亡率、血糖水平具有一定的相关性，但调整混杂因素后仅CRP是预测自发性脑出血死亡率的独立危险因素。

表3 END组与非END组的多因素分析结果

图1 CRP、IL-6和TNF-α血清浓度等级预测急性脑出血患者END的ROC曲线

研究发现，中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞在脑组织受到损伤后可能会诱导IL-6的产生，同时周围血液中分泌IL-6的白细胞数量也明显增高，因此引起血清中IL-6的水平增高[13]，而高水平的IL-6能导致脑组织发生一系列的神经损伤[14]。张健等[15]的调查结果显示，急性脑出血患者血清中IL-6和TNF-α的水平显著上调，且血清IL-6和TNF-α水平与急性脑出血患者神经功能缺损程度评分之间呈显著正相关，即随着病情严重程度的升高而升高；通过进一步分析临床转归，发现无好转患者血清中IL-6和TNF-α的水平显著高于好转组，提示IL-6和TNF-α不仅与急性脑出血病情的严重程度有关，也与急性脑出血的预后显著相关。马征等[16]动态监测了急性脑出血患者与健康对照血清中炎症因子和氧化应激产物的水平，结果显示急性脑出血患者血清中IL-6和TNF-α的水平在发病后的24 h内即开始增高，至发病后72 h达到峰值，此后随着时间的延长，血清中IL-6和TNF-α的水平呈逐渐下降趋势，至14 d时已基本恢复正常，接近于健康对照血清中的水平。IL-1β可以引起白细胞外渗出血管壁，从而导致其他多种致炎性因子的分泌释放，导致脑出血患者脑组织水肿进程显著加快，IL-1β几乎出现于整个神经系统病理生理过程中，其水平亦随着脑组织损伤的加重而升高。

本研究还评估了血清炎症因子预测END的价值。ROC曲线显示，CRP、IL-6和TNF-α血清浓度等级预测急性脑出血患者END的诊断价值均达中等。因此，CRP、IL-6和TNF-α是急性脑出血患者发生END的独立危险因素，其血清浓度可以应用于预测END。