基于国家专利数据库中药复方治疗肺心病用药规律研究

胡永生 吴春兴 武亭宇 王 彬 王博龙

宜春学院，宜春，336000，中国

肺源性心脏病，简称肺心病，是由肺动脉病变诱发肺功能及结构发生改变，导致肺血管阻力上升、形成肺动脉高压，进而继发右心肥大、扩张等心脏病变［1-3］，属中医学“喘证”“肺胀”“痰饮”“水肿”等范畴［4］。西医治疗的原则一般为抗感染、祛痰平喘、纠正电解质紊乱等。中医治疗此病则以益肺健脾、温阳补阴为主，祛痰化瘀为辅，临床治疗效果显著［5］。但目前尚无研究肺心病中药治疗专利的文献，本研究拟通过挖掘国家专利数据库中治疗肺心病的中药专利复方，分析其配伍及用药规律，以期为临床诊治肺心病提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以国家知识产权局专利数据库为信息来源，进入“高级检索”页面，勾选“发明授权”及“发明公布”，以“肺心病”和“专利”为主题进行全面检索；检索时间为建库至2021 年5 月20 日。

1.2 纳入及排除标准

纳入中药内服治疗肺心病的专利；排除单味中药处方、中西药联合专利、专利中没有明确中药组成、保健类或预防性用药等专利；中药组成重复的专利只计一次。

1.3 数据库的建立及处理

将符合纳入标准的专利所涉及的全部中药录入Microsoft Office Excel 2021 表格，建立中药数据库。根据2020 版《中华人民共和国药典》［6］和《中药学》［7］规范中药名称，如将“熟地”统一为“熟地黄”、“益智子”统一为“益智仁”、“川穹”统一为“川芎”等。若同一味中药有多个性味归经，则分别统计在内。

1.4 统计学方法

利用Microsoft Office Excel 2021 表的数据透视表功能统计分析中药的用药频数、性味、归经等。利用IBM SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法进行高频中药关联规则分析，设置条件为支持度≥10%，置信度≥60%，最大前项数为5。支持度表示前项和后项中药同时出现的概率；置信度表示在前项中药出现的前提下后项中药出现的概率；提升度用来表示规则的可靠程度；只有提升度>1 时才表明两项中药有关联［8］。利用Cytoscape 3.8.2 软件构建关联规则网络可视化展示图；利用IBM SPSS Statistics 23.0 软件进行高频中药聚类分析和因子分析，聚类分析选择组间连结，度值标准区间采用平方欧氏距离；因子分析选择最大方差法，提取特征值>1 的公因子。

2 结果

2.1 单味中药用药频率及分类

共收集到治疗肺心病的专利复方98 项，经甄别筛选纳入80 项符合标准的中药专利复方，复方中最少中药数量为2 味，累计用药频数为939 次。经中药名称标准化规范后，共涉及中药244 味。由表1 可知，使用频数>10 的中药有28 味，累计使用455 次，其中使用频数前5 位中药依次为：甘草（33 次）、五味子（29 次）、黄芪（23 次）、人参（23 次）、苦杏仁（21 次）。

表1 单味中药频数分析（频数>10 次）

2.2 高频中药性味、归经、功效分析

根据2020 版《中国药典》和《中药学》，对表1 中出现的高频中药（频数>10 次）进行性味、归经、功效统计，同一中药的不同性味、归经均统计在内。利用Cytoscape 3.8.2 软件构建中药性味归经功效展示图，如图1 所示。从图中可以看出：治疗肺心病的高频中药主要以补虚药、化痰止咳平喘药为主，药味以辛味（283 次）最多，苦味（196 次）次之；药性以寒（184 次）为主。另外这些中药以入肝经（290 次）、心经（184 次）最多；其次为肾经（162 次）。由此可知，治疗肺心病的专利复方中药以补虚药、化痰止咳平喘药为主，药味以辛、苦为主，药性以寒最常见，归经中肝经、心经最多见。

图1 高频中药性味归经功效图

2.3 高频中药关联规则

高频中药关联规则分析总共得到中药关联规则41 项，按支持度降序排列前20 位的中药组合见表2，高频中药关联“网络化展示”见图2。分析可知，它们的提升度均大于1，因此这些中药组合均具有统计学意义。其中五味子-人参、五味子-麦冬、甘草-川芎等中药组合的支持度较高，在网络化展示图中它们之间的连线较粗。利用CytoScape 3.8.2 软件对41 项中药关联组合进行共现关系网络分析，如图3 所示，颜色深浅代表中药度值（degree）大小，连线粗细表示关联程度的强弱。由此可见，五味子、生地黄、甘草、当归、川芎、川贝母、苦杏仁等中药的度值较高，这些中药是其他中药联系的枢纽，重要性较大。

图3 中药关联组合共现关系网络分析图

表2 治疗肺心病的高频中药关联规则

图2 高频中药关联网络化展示图

2.4 高频中药聚类分析

利用IBM SPSS Modeler 18.0 软件对高频中药进行系统聚类分析，结果见图4。根据中医药基本理论，有潜在聚类配伍关系的中药可分为6 类，类1：灵芝、三七、生地黄、当归。类2：茯苓、桂枝、白芍、白术、附子、桑白皮、党参、半夏、麻黄、陈皮。类3：知母、川贝母、桃仁、瓜蒌、苦杏仁、葶苈子。类4：川芎、赤芍、丹参。类5：五味子、麦冬、人参。类6：黄芪、甘草。

图4 聚类分析树状图

2.5 高频中药因子分析

KMO（Kaiser-Meyer-Olkin）检验和巴特利特球形检验结果显示KMO>0.5，巴特利特的球形度检测的近似卡方为834.974（自由度为378）显著（p<0.001），表明各中药不独立，取值是有联系的，可进行因子分析。选用最大方差法旋转，提取到11 个公因子，累计因子贡献率为73.868%，表明前11 个特征值可反映全部28 味中药信息，碎石图如图5 所示。把中药归入其贡献值最高的公因子内，具体统计结果如表3 所示，载荷图见图6。

表3 高频中药的因子分析结果

图5 高频中药因子分析碎石图

图6 高频中药因子分析载荷图

3 讨论

肺心病属中医学“喘证”“肺胀”“痰饮”“水肿”等范畴，《灵枢·胀论》曰：“肺胀者，虚满而喘咳”；《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》篇中提到“咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿”；《医学入门》谓：“肺胀满，此痰与瘀血碍气，所以动则喘息”［9］。故肺心病在临床表现上以咳喘、咳痰、胸闷胀满，心悸、水肿等为特征；其病理本质多为本虚标实，本虚主要以心、脾、肺、肾为主，标实主要是淤血、痰浊、气滞和寒凝等［10］。本文通过运用关联规则、聚类分析、因子分析等数据挖掘技术，揭示了专利中药治疗肺心病的配伍规律，以期为中医药治疗肺心病提供思路和借鉴，并为治疗肺心病药物的开发提供科学依据。

本研究纳入专利80 项，涉及药物244 味，其中使用频数前5 位中药为甘草、五味子、黄芪、人参、苦杏仁。甘草味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，有补脾和胃、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药之效［11］。《本草崇原》指出：“甘草味甘，调和脏腑，通贯阴阳，故治理脏腑阴阳之正气，以除寒热阴阳之邪气也”。张玉龙等［12］研究表明，甘草及其提取物具有镇咳、祛痰、平喘及抗心律失常等作用。五味子味酸、甘，性温，归肺、肾经。《本草新编》载“五味子入肺、肾二经，生津止渴，强阴益阳，生气除热”。张旻昱等［13］认为，五味子能维持心血管舒张功能，增强心肌抗氧化还原反应，维持心肌纤维正常形态及线粒体结构。黄芪味甘、性温，归脾、肺经。中医理论认为，黄芪入脾、肺而补气，走经络而益营，具有补气健脾、升阳举陷、收涩等功效。《本草新编》云“黄芪，味甘，气微温，气薄而味浓，可升可降，阳中之阳也，无毒，专补气”。胡光星等［14］认为，黄芪可改善人体的心脏功能、增加心输出量、增强心脏收缩振幅。因此黄芪重在补气，对肺心病中出现的肺气不足效果明显。人参味甘、微苦，微温，归脾、肺经，有大补元气、补脾益肺、生津养血之效。《长沙药解》中写道“人参主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸”，这说明人参可以安神补虚，对肺心病中出现的心悸效果明显。苦杏仁味苦，性温，归肺、大肠经。《本草新编》中指出“杏仁，乃利下之剂，除胸中气逆喘促，止咳嗽，坠痰”。李卫东等［15］认为，苦杏仁苷具有镇咳平喘、止咳、镇痛等功效，由此可见苦杏仁有止咳化痰之效，可用于治疗肺心病中现的喘促、咳痰。

性味、归经分析发现专利复方的高频中药主要以补虚药、化痰止咳平喘药为主，药性以寒性居多；药味以苦、辛为主，归经以肝经、心经为主，这些结果符合肺心病的中医病因病机及治则治法。中医认为，痰瘀阻络是肺心病主要病理改变，而应用化痰止咳药则可通畅肺道，邪祛而咳喘自平。加之该病反复发作，迁延日久则虚，故补虚扶正是其主要治则之一［16］。《内经博议》有“苦寒为降，既可散龙火、清本源，又可坚可补；辛味之药，散肝苦、补肝虚”的记载，辛味发散行气活血，苦寒之性燥湿清热，去除体内邪热。而归肝经药物疏泄条畅气机，调和气血［17］；归心经药物具有复脉益气、开窍醒神、化痰解毒功效［18］。故专利中药在治疗肺心病时多选用入肝经、心经的中药进行配伍，符合肺心病的发病病机。

高频中药关联规则分析发现，常用中药组合有五味子-人参、五味子-麦冬、甘草-川芎等，这与高频中药分析结果基本一致。五味子常见配伍的方剂有生脉散（人参、麦冬、五味子）。《医方考》言“人参补肺气，麦冬清肺气，五味子敛肺气，一补一清一敛，养气之道毕矣。名曰生脉者，以脉得气则充，失气则弱，故名之”［19］。五味子配伍麦冬滋阴敛液，配伍人参可益气养阴，育阴以配阳，以达到增补肾阴、益肾精之力。这提示治疗肺心病时三药配伍使用可以提高疗效。川芎入心而能散，研究表明，川芎在肺系疾病中的应用较多且取得了很好的疗效［20］。常见川芎甘草配伍方剂有川芎石膏汤，可起清神利头，宣通气血，解中外诸邪，调理诸病劳复传染、风痰喘嗽的功效。

高频中药因子分析共提取得到11 个公因子，其中公因子1 包含当归、灵芝、三七、生地黄等；公因子2 包含苦杏仁、桃仁、知母、川贝母；公因子3 包括茯苓、桂枝；公因子4：五味子、人参、麦冬；公因子5：甘草、白芍、白术；公因子6：川芎、赤芍；公因子7：桑白皮、党参；公因子8：瓜蒌、陈皮；公因子9：半夏、麻黄；公因子10：丹参、葶苈子；公因子11：黄芪、附子。分析各因子中药组成及其类别可知，“补虚药”在治疗肺心病过程中起关键作用。肺心病为本虚标实之证，补虚可提高人体肾上腺皮质功能，增强机体的免疫力，改善肺心病的临床症状，减少患者复感外邪的机会，从而降低其发病率［21］。聚类分析显示高频药物可分为6 类。类1：灵芝、三七、生地黄，当归为安神止血、清热凉血类；类2：茯苓、桂枝、白芍、白术、附子、桑白皮、党参、半夏、麻黄、陈皮为利水渗湿、理气温里、解表补虚类；类3：知母、川贝母、桃仁、瓜蒌、苦杏仁、葶苈子为清热化痰止咳平喘类；类4：川芎、赤芍、丹参为活血化瘀类；类5：五味子、麦冬、人参为收涩补虚类；类6：黄芪、甘草为补虚类。这提示了补虚，化瘀在治疗肺心病中的重要性。唐容川《血证论》中写道：“瘀血乘肺，咳逆喘促”，“须知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血，则痰水自消”［22］，强调了补虚、化瘀在治疗肺心病中的重要性。

总之，本研究利用数据挖掘技术，挖掘国家知识产权局专利数据库治疗肺心病中药复方的专利，揭示了治疗肺心病专利复方的核心药物及其配伍规律，为肺心病的临床用药提供了参考。不足之处在于未对复方适用的剂量作出说明，后期将继续结合中药剂量以及临床经验进行深入研究。