纤维支气管镜肺泡灌洗联合乙酰半胱氨酸局部注入治疗重症肺炎的效果及安全性

宋 超，李 涛，王 妍，王鹏志，于红蕾，李 霞，王秋艳

重症肺炎是由细菌、病毒等入侵机体后所引起的肺部感染性疾病，病情进展迅速，易导致全身炎症反应综合征甚至脓毒症休克，造成呼吸、循环等多器官功能衰竭，严重威胁患者的生命安全，近年来其发病率逐年升高[1]。重症肺炎患者存在气道功能障碍、自主咳嗽及排痰能力减弱、营养不良、容量不足等因素，可引起气道痉挛，大量黏稠痰液阻塞呼吸道不易排出，致呼吸困难、感染加重，延长抗生素使用时间且增加耐药概率，故有效清除气道分泌物、维持气道通畅和控制感染是治疗重症肺炎的重要措施[2]。有研究指出，在全身治疗的同时给予纤维支气管镜肺泡灌洗治疗可提高重症肺炎患者的救治成功率[3]。纤维支气管镜肺泡灌洗可在直视下通过灌洗、吸痰等方式清除气道内分泌物，提高吸痰有效率，同时改善氧合，加快肺部炎症吸收，促进病情恢复；且可在治疗过程中进行灌洗和刷检，对选取敏感抗生素治疗有指导意义[4]。有研究指出，对于呼吸道中存在的浓稠黏液可应用黏液溶解剂，以提高纤维支气管镜肺泡灌洗治疗的有效率[5]。既往临床常使用布地奈德雾化吸入方式治疗，可控制呼吸道炎症反应，减轻气道高反应性和支气管痉挛，但近期研究发现，布地奈德有雾化不充分或药物浓度不足的问题，虽能一定程度缓解临床症状，改善病情，但总体效果并不理想，且药物极易在患者口咽沉积，可能增加不良反应[6]。新近研究发现，在纤维支气管镜肺泡灌洗过程中对病变局部精准注入黏液溶解剂的效果更佳，可有效清除分泌物及炎性物质，控制肺部感染，促进病情快速恢复[7]。目前，国际上推荐的纤维支气管镜下注入用黏液溶解剂为乙酰半胱氨酸，其具有迅速强力溶解痰液和浓稠黏性分泌物的作用，可使痰液中酸性黏蛋白多肽二硫键断裂，降低痰液黏稠度，刺激气道上皮纤毛运动；还具有较强的清除氧自由基、抗氧化能力和促进肺泡表面活性物质生成作用，且对气管黏膜刺激小，安全性好[8]。但目前关于纤维支气管镜肺泡灌洗联合乙酰半胱氨酸局部注入治疗重症肺炎的相关研究较少，故本研究对比观察纤维支气管镜肺泡灌洗分别联合乙酰半胱氨酸局部注入和布地奈德雾化吸入治疗重症肺炎的效果及安全性，以期为此类患者的治疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：①均符合重症肺炎诊断标准[9]；②具有纤维支气管镜治疗适应证；③性别不限，年龄18～73岁；④单侧肺部感染，入院时存在咳嗽、咳痰、明显肺部湿啰音等症状，且胸部X线检查示左肺或右肺(单叶或多叶)片状影；⑤既往无免疫抑制剂应用史；⑥临床资料完整。

1.1.2排除标准：①有纤维支气管镜治疗禁忌证者；②伴严重呼吸道畸形或梗阻，以及支气管哮喘者；③伴自身免疫性疾病、先天性疾病或恶性肿瘤者；④伴凝血功能障碍者；⑤对本研究使用药物过敏者；⑥治疗依从性差提前出院中断治疗者；⑦临床资料欠缺者。

1.2一般资料 选取秦皇岛军工医院2018年12月—2020年8月收治的重症肺炎80例，其中男54例(67.50%)，女26例(32.50%)；年龄48～73(60.12±3.63)岁；体质量指数22～29(25.23±2.87)kg/m2；病程3～8(5.02±1.12)d；患病部位：右肺上叶25例(31.25%)，右肺中叶23例(28.75%)，右肺下叶17例(21.25%)，左肺上叶15例(18.75%)。据治疗方法的不同将患者分为观察组和对照组，每组40例。两组的基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准进行。

表1 不同方法治疗重症肺炎两组的基线资料比较

1.3治疗方法 两组予机械通气、维持水电解质平衡、抗感染、营养支持等常规治疗。对照组在此基础上予纤维支气管镜肺泡灌洗联合布地奈德雾化吸入治疗，观察组予纤维支气管镜肺泡灌洗联合乙酰半胱氨酸局部注入治疗。纤维支气管镜(迈德豪纤维支气管镜A412501035)肺泡灌洗方法：完善术前相关检查，常规准备急救药品和急救设备；术前禁食禁饮4～6 h，在充分镇痛镇静基础上，用2%利多卡因注射液局部麻醉，于支气管镜远端涂液体石蜡以降低气管内阻力，防止黏膜损伤；术中监测患者生命体征，保证生命体征平稳，经气管插管缓慢进镜，术中仔细观察各气道分支开口位置、形态、气管黏膜变化；先吸尽病变肺叶支气管开口处分泌物，当支气管镜达病变肺叶后，用37℃的0.9%氯化钠注射液行肺泡灌洗，每次灌洗量20～40 ml，反复灌洗2～3次，每4天灌洗1次。观察组在肺泡灌洗时抽取吸入型乙酰半胱氨酸(海南斯达制药有限公司，国药准字H20183005，规格：0.3 mg/3 ml)3 ml+0.9%氯化钠注射液20 ml于病变较严重处给药，分2次注完，吸引，退镜。对照组在肺泡灌洗后予吸入用布地奈德混悬液(AstraZeneca Pty Ltd，注册证号H20140475)经呼吸机雾化吸入，每次0.5～1.0 mg，每日2次。两组疗程均为2周，2周后观察疗效。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效：①显效：经治疗后患者无发热症状，偶尔咳嗽，外周血白细胞正常，CT示肺部表现基本消失；②有效：经治疗后患者仍有发热，但发热次数和程度减少，咳嗽较前好转，外周血白细胞有所下降，CT示肺部表现部分消失；③无效：经治疗后患者持续发热，发热时间间隔及程度无改善，咳嗽症状无变化，CT示肺部表现无改善[10]。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2肺功能指标：两组治疗前后采用CareFusion Gemany234Gmbh公司生产的MasterScreen型肺功能检测仪检测第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气峰流量(PEF)及FEV1/用力肺活量(FVC)水平。

1.4.3炎性因子：两组治疗前后采集空腹肘静脉血3 ml，3000 r/min离心5 min取上清液，采用酶联免疫吸附试验测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-4(IL-4)水平，试剂盒均购自苏州科铭生物技术有限公司，操作严格按说明书进行。

1.4.4免疫因子：两组治疗前后采集空腹肘静脉血3 ml，3000 r/min离心5 min取上清液，采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白A(IgA)、IgG及IgM水平，试剂盒购自上海劲马生物科技有限公司，操作严格按说明书进行。

1.4.5不良反应：观察两组治疗期间咽痒、呕吐、恶心及一过性低氧血症等不良反应的发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗2周后，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗重症肺炎两组的临床疗效比较[例(%)]

2.2肺功能指标比较 治疗前，两组FEV1、PEF及FEV1/FVC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FEV1、PEF及FEV1/FVC水平较治疗前升高，且观察组上述指标高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗重症肺炎两组治疗前后的肺功能指标比较

2.3炎性因子比较 治疗前，两组TNF-α、IL-4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组TNF-α、IL-4水平较治疗前降低，且观察组上述指标低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗重症肺炎两组治疗前后的炎性因子水平比较

2.4免疫因子比较 治疗前，两组IgA、IgG及IgM水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组IgA、IgG及IgM水平较治疗前升高，且观察组上述指标高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 不同方法治疗重症肺炎两组治疗前后的免疫因子水平比较

2.5不良反应比较 两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。两组不良反应均较轻微，呈一过性，无须特殊处理即可好转，未出现心跳、呼吸骤停等严重不良反应。

表6 不同方法治疗重症肺炎两组的不良反应发生率比较[例(%)]

3 讨论

重症肺炎主要表现为呼吸衰竭、嗜睡、尿量减少、血压下降等，部分伴神经、循环、泌尿等系统功能衰竭，若不及时治疗可威胁患者生命安全[11]。在临床上治疗重症肺炎的重要措施为及时有效的清除患者气道分泌物、维持气道通畅及控制感染。有研究发现，在常规治疗的基础上给予纤维支气管镜肺泡灌洗可显著提高重症肺炎患者的总有效率[12-13]。纤维支气管镜技术可直视肺部病变，提供动态清晰的支气管图像，利于了解疾病进展，其优点为：①管径细，可按需要弯曲及转换方向进入深部病变支气管内直视病灶，准确清除气道内分泌物、痰栓，解除气道阻塞，改善肺通气，利于控制肺部感染；②目标性强，效率高，对气道黏膜损伤小，克服了常规吸痰管只能吸引咽喉部以上呼吸道分泌物的不足；③37℃的0.9%氯化钠注射液灌洗能稀释分泌物，减轻细菌毒素的反应，且对局部气道黏膜刺激小[14]。对于呼吸道中存在的浓稠黏液可应用黏液溶解剂，以提高纤维支气管镜灌洗治疗有效率，既往临床常使用布地奈德雾化吸入治疗，具有结合力高、能控制呼吸道炎症反应、缓解平滑肌收缩和呼吸道痉挛效果好等特点，但布地奈德有雾化不充分或药物浓度不足的问题，还可能增加不良反应、损伤患者口咽黏膜，总体效果不理想。

新近研究发现，纤维支气管镜肺泡灌洗过程中对病变局部精准注入黏液溶解剂效果更佳，可显著增加局部药物浓度，有效清除脓性分泌物及炎性物质，且对气道黏膜刺激小，吸收时间短，利于控制肺部感染，促进疾病快速恢复[15]。目前国际上推荐的纤维支气管镜下注射用黏液溶解剂为乙酰半胱氨酸，其具有迅速强力的溶解痰液和浓稠黏性分泌物作用，利于黏液蛋白分解，降低痰液黏稠度使其液化易于咳出，极大增强支气管黏膜纤毛系统活性，抑制细菌繁殖，减轻机体炎症反应程度，且对气管黏膜刺激小[16]。乙酰半胱氨酸还是强抗氧化剂，能清除氧自由基，抑制氧化应激反应，避免肺泡和气道黏膜上皮细胞脂质过氧化损伤，能增强呼吸道免疫功能，调节机体免疫炎症反应，利于控制肺部感染[17]。本研究采用乙酰半胱氨酸纤维支气管镜下注入方式给药，可有效弥补布地奈德雾化吸入的不足，直接将药物输送至病灶，避免无效沉积，提升吸收及治疗效果，同时增强气道黏膜修复作用，促进黏液排出，利于肺部感染的控制及肺功能的改善。本研究结果显示，治疗2周后，观察组临床总有效率高于对照组；治疗后，两组FEV1、PEF及FEV1/FVC较治疗前升高，且观察组上述指标高于对照组；与上述文献报道结论相符。

肺部感染可诱发机体免疫炎性细胞激活，释放大量的炎性因子，不仅造成凝血与纤维蛋白溶解系统失衡、局部气道黏膜微循环障碍，还能直接损伤支气管黏膜，影响气道黏膜通透性和气道黏膜-纤毛系统功能[18]。TNF-α、IL-4是重要的免疫炎性因子，能加重支气管黏膜炎性损伤。有文献报道，TNF-α可促进蛋白酶分泌，影响机体炎症反应程度；IL-4可介导嗜酸粒细胞迁移，改善血管通透性，增加气道分泌物水平，使黏膜纤毛运动紊乱。有研究证实，乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，可有效增加T淋巴细胞数量，增强巨噬细胞的吞噬功能，有效清除依附在呼吸道的细菌及病毒，阻断病原微生物增殖过程，从而发挥抗菌、抗病毒作用[19]。还有研究显示，乙酰半胱氨酸对免疫蛋白和补体的合成分泌有促进作用，进而增强机体免疫功能[20]。本研究结果显示，治疗后，两组TNF-α、IL-4水平较治疗前降低，且观察组上述指标低于对照组；治疗后，两组IgA、IgG及IgM水平较治疗前升高，且观察组上述指标高于对照组。提示纤维支气管镜肺泡灌洗联合乙酰半胱氨酸局部注入更有利于控制重症肺炎患者肺部感染，减轻机体炎症反应，提高机体免疫功能。

乙酰半胱氨酸被患者吸收后可转化为半胱氨酸，不会产生严重不良反应，安全性高。本研究发现，两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义，且不良反应均较轻微，呈一过性，未出现心跳、呼吸骤停等严重不良反应。提示纤维支气管镜肺泡灌洗联合乙酰半胱氨酸局部注入治疗重症肺炎的安全性良好，但在治疗中仍应注意严格按照规范进行操作。

综上所述，纤维支气管镜肺泡灌洗联合乙酰半胱氨酸局部注入治疗重症肺炎效果显著，可有效提高患者肺功能，减轻机体炎症反应程度，利于控制肺部感染，改善免疫功能，且治疗安全性良好。