沙库巴曲缬沙坦治疗老年射血分数保留心力衰竭的效果及对炎性因子和生活质量的影响

詹雯雯，张海祥，刘园园，缪林益，刘天华

据2018年心血管疾病年报显示，我国现有心血管疾病患者约3亿，其病死率及疾病负担超过肿瘤，居各类疾病第一位[1]。心力衰竭是各类心血管疾病发展的终末阶段，病死率高，已成为我国严重的公共卫生问题。射血分数保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)是指左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥50%的患者，是心力衰竭的主要类型(约占56%)，与射血分数降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)相比，虽然HFpEF总体预后尚可，但由于其发病机制较复杂，且症状相对隐匿，尚无基于循证医学证据的治疗方案，故此类患者在临床管理上难度更大。针对HFpEF的治疗，临床常规给予钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、醛固酮受体拮抗剂等药物，虽然上述药物能起到一定的缓解作用，但患者预后仍不理想，再住院率较高[2]。沙库巴曲缬沙坦属于血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，能通过多种机制对急性心力衰竭、慢性心力衰竭产生治疗效果[3-4]。临床试验证实，给予沙库巴曲缬沙坦后，慢性心力衰竭患者再住院率、心血管疾病病死率以及全因死亡率均有明显的下降[5]。在既往的研究中，研究对象主要为HFrEF患者，沙库巴曲缬沙坦已被国内外指南推荐用于此类患者的治疗，推荐强度为Ⅰ类[6-7]。但沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中应用效果的相关研究较少，且既往多为小样本量研究，关注焦点为心功能的改变，对炎性因子及患者生活质量的影响较少关注[8-9]。本研究探讨沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者心功能、炎性因子、生活质量的改善作用，具体报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 连续性收集2017年10月—2020年3月我院心内科诊治的368例HFpEF患者的临床资料。男170例，女198例；年龄(65.82±8.53)岁。①纳入标准：HFpEF的诊断标准符合中华医学会制定的相关指南[6]；年龄>60岁；心脏彩超示LVEF≥50%；纽约心脏协会(New York heart association, NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；意识清晰，愿意配合本研究。②排除标准：HFrEF患者；严重肝肾功能障碍者；合并急性感染者；对沙库巴曲缬沙坦或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物过敏者；不按疗程治疗者；缩窄性心包炎或难治性高血压患者；合并肿瘤者。按治疗方法将纳入患者分为研究组和对照组，每组184例。两组的性别、年龄、NYHA心功能分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

表1 不同方法治疗老年射血分数保留心力衰竭两组治疗前的基线资料比较

1.2方法

1.2.1治疗方法：依据相关治疗指南[6]，两组均限制活动，给予抗凝、抗血小板聚集、吸氧、利尿等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)80 mg口服，1/d；研究组在常规治疗基础上给予沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字J20190002)50 mg口服，2/d(可根据耐受情况将剂量逐渐增至200 mg/d)。两组均连续治疗10周。

1.2.2超声心动图检查：分别于治疗前后进行超声心动图检查，仪器为Vidi 7超声诊断仪(美国GE公司)，探头2.5～3.5 MHz，常规测定LVEF、左心室收缩末期容积(left ventricle end systolic volume, LVESV)和左心室舒张末期容积(left ventricle end diastolic volume, LVEDV)。

1.2.3血清指标测定：治疗前后，采集两组的空腹静脉血5 ml，以3000 r/min离心5 min分离血清，使用AU5800全自动生化分析仪，荧光免疫层析法测定N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)水平，试剂盒均购自北京普博欣生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.4运动耐力测定：治疗前后，采用6 min步行试验测定两组运动耐力，要求患者尽可能快走，记录6 min步行距离。

1.2.5生活质量测定：治疗前后，采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(Minnesota living with heart failure questionnaire, MLHFQ)对两组的生活质量进行测定[10]，评分越低表示生活质量越好。

1.2.6不良反应发生情况：观察两组治疗过程中的不良反应发生情况。

1.3疗效评估 通过治疗前后患者NYHA心功能分级，对两组的临床疗效进行评定。①显效：与治疗前比较，治疗后NYHA心功能分级升高≥2级；②有效：与治疗前比较，治疗后NYHA心功能分级升高1级；③无效：与治疗前比较，治疗后NYHA心功能分级无升高或降低。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组LVEF、LVESV、LVEDV、NT-proBNP比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组LVEF均较治疗前升高，LVESV、LVEDV、NT-proBNP均较治疗前降低，且研究组LVEF升高程度及LVESV、LVEDV、NT-proBNP降低程度均较对照组变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗老年射血分数保留心力衰竭两组治疗前后的心功能指标比较

2.2治疗前后炎性因子水平比较 治疗前，两组TNF-α、IL-6、hs-CRP比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组TNF-α、IL-6、hs-CRP均低于治疗前，且研究组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同方法治疗老年射血分数保留心力衰竭两组治疗前后的炎性因子水平比较

2.3治疗前后运动耐力和生活质量比较 治疗前，两组6 min步行距离和MLHFQ评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组6 min步行距离均较治疗前增加，MLHFQ评分均较治疗前降低，且研究组6 min步行距离增加程度及MLHFQ评分降低程度均较对照组变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同方法治疗老年射血分数保留心力衰竭两组治疗前后的运动耐力和生活质量比较

2.4临床疗效比较 治疗10周后，研究组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 不同方法治疗老年射血分数保留心力衰竭两组的临床疗效比较(例)

2.5不良反应发生情况 研究组治疗过程中发生低血压8例、干咳10例、血管性水肿3例、高血钾3例，不良反应发生率为13.04%。对照组发生头晕和(或)头痛12例、低血压5例、血管性水肿4例、皮疹2例，不良反应发生率为12.50%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应均在药物适当减量后恢复正常,未作特殊干预。

3 讨论

HFpEF以心输出量受损及心室充盈压升高为特征，又称舒张性心力衰竭，其发病机制复杂，可能与糖尿病、冠心病等因素有关，多见于老年女性。本研究368例HFpEF年龄(65.82±8.53)岁，女性多于男性，且多数合并糖尿病、高血压病、冠心病等基础疾病，符合HFpEF的特征。HFpEF的常规治疗是给予利尿剂、β受体阻滞剂等药物，以延缓病情进展，但患者预后尚不满意。沙库巴曲缬沙坦具有多重作用，大量的研究已证实，其能减轻心力衰竭患者的临床症状，改善预后[11-12]。PARADIGM研究亦证实，相对于依那普利，沙库巴曲缬沙坦在降低心力衰竭患者的再住院率、全因死亡率方面具有绝对优势[5]。但上述研究的对象多为HFrEF，针对HFpEF的研究较少。本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦能改善老年HFpEF患者的心功能，降低炎性因子水平，提高生活质量，且具有较好的安全性。

3.1改善心功能 虽然HFpEF患者LVEF尚在正常范围内，但已出现了心功能的损伤，表现为心输出量降低。既往研究显示，HFrEF患者应用沙库巴曲缬沙坦治疗1年后，血清NT-proBNP显著降低，超声心动图显示心功能明显改善，心室重构程度明显减轻[13]。周华和王丽萍[14]对78例HFpEF患者研究发现，沙库巴曲缬沙坦治疗12周能有效降低血清NT-proBNP水平，并改善患者的LVEF。NT-proBNP是诊断心力衰竭的分子标志物，LVESV、LVEDV为心室容积参数，其值升高提示心室容积增加，患者可能处于心室重构的状态。6 min步行试验则反映患者的心功能耐力。本研究结果显示，治疗后，两组NT-proBNP、LVESV、LVEDV均降低，LVEF、6 min步行距离均增加，且研究组上述指标的变化程度更为显著。提示相对于缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦在改善老年HFpEF患者心功能、减轻心肌损伤、提高运动耐力方面更具优势[4]。本研究还发现，研究组总有效率显著高于对照组，与既往的相关报道一致[11]。其可能的机制为：①能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，降低交感神经兴奋性，减少水钠潴留，减轻临床症状[15]；②能抑制脑啡肽酶生成，增加利钠肽浓度，从而扩张血管、抑制心肌纤维化[16-17]。

3.2减轻炎症反应 心力衰竭过程中，由于组织灌注不足，不仅引起氧化应激反应，还能释放多种炎性因子，而炎性因子引发的过度炎症反应可加重心肌损伤。既往研究显示，沙库巴曲缬沙坦不仅能改善心力衰竭患者的心功能，减轻心室重构，还能降低血清IL-33、TNF-α等炎性因子水平[18-19]。潘春奇等[20]对84例缺血性心肌病的研究亦显示，沙库巴曲缬沙坦能降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平。IL-6、TNF-α为强效促炎因子，由单核细胞分泌，可通过多种途径促进心室重构及心肌细胞凋亡[21]；hs-CRP是急性时相反应蛋白，其水平与心肌损伤程度及患者预后关系密切[22]。本研究结果显示，治疗后，两组IL-6、TNF-α、hs-CRP均低于治疗前，且研究组低于对照组。提示沙库巴曲缬沙坦能降低老年HFpEF患者炎性因子水平，减轻炎症损伤。可能机制为：①增加环磷酸鸟苷的生成，抑制氧化应激反应和炎症反应[23]；②促进一氧化氮合成酶的生成，降低炎性因子产生[24]。

3.3提高生活质量 心力衰竭患者由于心功能降低，常导致日常活动减少，甚至需要卧床休息，严重影响生活质量。因此，提高生活质量是治疗HFpEF患者的主要目的。目前，沙库巴曲缬沙坦在改善心力衰竭患者生活质量方面的研究较少。本研究结果显示，两组治疗后MLHFQ评分均降低，且研究组降低程度较对照组更显著。提示沙库巴曲缬沙坦能提高老年HFpEF患者的生活质量，与既往报道相符[14]。可能原因是沙库巴曲缬沙坦能通过减轻心室重构、炎症损伤，提高心功能、增强运动耐力，进而改善生活质量。

3.4不良反应 既往研究认为，沙库巴曲缬沙坦治疗具有一定的不良反应，包括低血压、高血钾、外周血管性水肿等，其发生率为10%～20%[14, 25]。本研究结果显示，研究组不良反应发生率为13.04%，符合上述范围，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示沙库巴曲缬沙坦并未增加不良反应的发生风险，且药物适当减量后患者出现的不良反应均恢复正常，未作特殊干预，说明沙库巴曲缬沙坦具有较高的安全性。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦能改善老年HFpEF患者心功能，减轻炎症反应，提高生活质量，且具有较好的安全性。本研究还具有一定的局限性：①单中心研究，可能存在混杂因素；②未对生存率进行分析；③其远期疗效还需进一步研究证实。