抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体相关疾病三例误诊分析

鲁 婷，罗利俊，魏东生，杨 洁

目前，抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体(MOG-IgG)相关疾病(MOGAD)被认为是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，易累及视神经和脊髓[1]。MOG-IgG最初被认为是多发性硬化(MS)和血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗体阴性视神经髓炎谱系疾病(NMOSD)的生物标志物，然而，随着微量样本多重蛋白定量技术细胞分析法的普及，在其他中枢神经系统脱髓鞘疾病如孤立性视神经炎、急性播散性脑脊髓炎中也发现其阳性[2]。近年研究发现，MOGAD患者具有特征的流行病学分布和临床表型，与MS、NMOSD等存在不同的发病机制和作用靶点，可能是一种独立疾病谱[3]。本文回顾性分析2018年11月—2020年8月武汉市第一医院收治的3例MOGAD的临床资料，旨在提高临床医师对该病的认知以降低误诊率，现报告如下。

1 病例资料

【例1】男，36岁。因大小便困难、四肢乏力2个月伴视力下降1个月就诊。患者2个月前无明显诱因出现大小便困难进行性加重，在当地诊所插入导尿管，第2天出现从足部向上进展的麻木乏力，逐渐不能行走。遂于第3天在当地医院急诊科就诊，查脑膜刺激征阳性，颈项强直4指，伴有意识模糊。MRI示颈胸腰椎水平脊髓节段性增粗，内见多个斑片状长T2信号影，颈椎横断面T2加权成像显示病灶主要累及右侧脊髓。脑脊液常规：白细胞240×106/L，抗酸、墨汁染色阴性，隐球菌抗原未见明显异常。脑脊液生化：糖3.23 mmol/L，蛋白1890 mg/L，氯102 mmol/L。当地医院拟诊为“结核性脑脊髓炎”并给予诊断性抗结核治疗25 d，出院时仍下肢乏力，双侧第8胸椎以下浅感觉减退，双下肢深感觉减退，颈项强直0指。出院后继续服用抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)。症状无明显改善，仍二便不能，双眼视力均为4.6。起病第48天起，患者渐出现视力下降，视物模糊，色觉减弱，遂就诊于市结核病防治所，入院查结核感染T细胞检测阴性，脑脊液GeneXpert MTB/RIF：未检出，脑脊液结核分枝杆菌抗体2次阴性。脑脊液常规：白细胞6×106/L，脑脊液浓缩菌抗酸菌检测：阴性。外送血清回报：血清MOG-IgG阳性(1∶32)，考虑自身免疫性脑炎，排除结核性脑炎诊断，遂于起病第57天停用抗结核药物，予以地塞米松10 mg静脉滴注。住院10 d后出院，仍有双下肢乏力、麻木、双眼视物模糊、色觉减退、光感减弱等症状，导尿管置入状态，大便控制差，遂于我院就诊，以“视神经脊髓炎”收入我科。无特殊既往史、个人史及家族史。入院后查体：体温36.5℃，脉搏70/min，呼吸20/min，血压127/87 mmHg。神经专科检查：腹壁脐以下感觉过敏，大腿上中1/3以下振动觉消失，皮质感觉正常；屈颈肌力5级，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力左侧4级、右侧3级，双下肢远端肌力5级，胫前肌轻度萎缩，肌张力正常，腱反射对称，双侧病理征阳性，脑膜刺激征阴性。辅助检查：左眼视力4.0，右眼视力4.4。眼底检查视神经萎缩，光学相干断层扫描技术(OCT)：双眼视盘周围视网膜神经纤维层变薄，视觉诱发电位检查显示：双眼P100波未引出。MRI平扫：第9、10胸椎水平脊髓异常信号，双侧视神经未见局限性异常信号，T2信号稍增高。临床诊断为MOGAD视神经炎合并脊髓炎；乙胺丁醇视神经病变?给予甲泼尼龙静脉滴注冲击治疗：初始剂量为1000 mg/d，此后每3～5天剂量减半，第18天起泼尼松60 mg口服加用吗替麦考酚酯1 g/d。患者共住院21 d，出院时可在家属搀扶下缓步10 m，视力下降及色觉光感减弱无明显改善，二便接近正常。双下肢麻木改善明显，感觉过敏降至双膝以下，振动觉较入院时明显恢复。3个月后随访，患者双下肢、二便正常，但视力下降及光感色觉减退无改善。

【例2】男，61岁。因渐进加重双下肢麻木乏力半年入院。半年前无明显诱因逐渐出现双下肢麻木、乏力，伴步行不稳、踩棉花感、大便困难、勃起障碍，偶有心慌胸闷，无肌肉跳动，无胸腹部束带感，上述症状进行性加重，双足底渐麻木，半月前出现小便困难，遂来我院就诊，查膀胱彩超示尿潴留，予插入导尿管治疗。无特殊病史，有磺胺类药物过敏史。查体：血压130/80 mmHg，脉搏77/min，呼吸20/min，体温36.5℃。神经专科检查：双侧第9胸椎水平以下浅感觉减退，振动觉、运动觉减退;双下肢肌力4+级，双上肢肌力5级，肌张力可，双下肢膝反射亢进，左侧提睾反射消失，右侧提睾反射减弱，肛门反射消失，双侧Babinski征阳性。因患者双下肢麻木乏力由下向上发展，结合体征，初步诊断脊髓压迫症。完善四肢肌电图：慢性神经源性损伤肌电改变，累及双侧第7颈椎至第1胸椎支配肌，脊髓前角细胞或根性损伤可考虑。颅脑和脊椎MRI示：双侧侧脑室旁见少许斑片状长T2信号、T2磁共振成像液体衰减反转恢复序列高信号灶，第3～6颈椎水平脊髓见条状T2高信号，胸腰椎呈花斑样T1/T2混杂等高信号，提示脊髓亚急性联合变性？然患者血清维生素B12、同型半胱氨酸均正常，脑脊液检查结果表现为不典型脑脊液蛋白细胞分离现象，蛋白升高明显(1639 mg/L)，腺苷酸脱氨酶、乳酸脱氢酶正常，无发热、疼痛等表现，结合MRI提示长节段脊髓病变，综合考虑为自身免疫炎症性疾病可能性大。后外送血清学检查AQP4抗体及抗髓鞘碱性蛋白抗体阴性，MOG-IgG阳性，左眼视觉诱发电位P100波异常，确诊为MOGAD脊髓炎。给予中小剂量激素(甲泼尼龙120 mg，1/d)治疗，出院时加用吗替麦考酚酯1 g口服，2/d。1年后随访，可独立完成深蹲、长距离行走、跑步，但稍欠稳，小便通畅，大便秘结，仍勃起障碍。

【例3】男，33岁。因头痛、眼痛6 d伴发热3 d入院。患者6 d前从外地自驾返回后开始出现左侧颞部及左眼间断胀痛不适，开始时症状呈发作性，每次持续数秒钟，3 d后开始出现低热，至当地医院查血常规提示：白细胞12.98×109/L，胸部CT检查未见异常，未做特殊处理，次日来我院眼科就诊，眼科检查未见明显异常，后疼痛呈持续性，口服双氯芬酸钠缓释片后疼痛可减轻，活动后头痛、眼痛加重，遂来我院就诊。入院当天突发四肢抽搐，意识模糊，呼之不应，伴头部汗出，约5 min后出现行为异常，不能沟通。否认特殊病史。查体：血压120/70 mmHg，脉搏85/min，呼吸20/min，体温38.3℃。心、肺、腹查体未见明显异常。神经系统查体：眼结膜充血红肿，意识不清，四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射对称，双侧病理征阴性，颈项强直3指，Kernig征阳性。脑脊液检查：白细胞198×106/L，蛋白752 mg/L。颅脑MRI平扫、增强扫描及磁共振血管造影检查未见明显病变征象。视频脑电图监测印象：轻-中度异常成人清醒脑电图，背景活动混合弥漫性慢波发放，前头部显著。初步诊断为：①病毒性脑炎；②颅内感染继发性癫痫。给予患者阿昔洛韦抗病毒及咪达唑仑镇静治疗。5 d后患者仍有狂躁、胡言乱语、双手挥舞、大声喊叫间断发作。外送血及脑脊液检查结果回报：脑脊液MOG-IgG弱阳性，脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)强阳性，脑脊液病原学基因测序阴性。查左眼视觉诱发电位P100波异常。确诊为抗NMDAR脑炎合并MOGAD视神经炎。予以免疫球蛋白每日1 g/kg静脉注射，连用5 d；甲泼尼龙冲击治疗每日500 mg静脉注射，每5天剂量减半，24 d后改为口服泼尼松片每日60 mg。入院第16天复查脑脊液白细胞15×106/L，脑脊液蛋白在正常范围。复查脑脊液抗NMDAR弱阳性，MOG-IgG阴性。复查脑电图：轻度异常成人脑电图，左侧额颞区多形性慢波、尖形慢波发放。出院时意识清，眼痛、头痛改善，交流正常，语言及书写功能较前恢复，记忆力、计算力好转。出院4个月后随诊患者无眼痛、头痛，查体无阳性体征，抗NMDAR和MOG-IgG均阴性。

2 讨论

2.1疾病概况 MOGAD的临床表现包括视神经炎、脑膜脑炎、脑干脑炎和脊髓炎等。视神经炎是最常见的临床表现，临床特征包括显著的眼痛、发展迅速的视盘水肿及高复发率[4]。相较于AQP4-IgG阳性视神经炎多累及视神经后端或视交叉，MOGAD更容易影响视神经的眼眶前部，MRI表现为视神经增粗水肿及周围神经鞘增强，部分延伸到周围的眼眶脂肪[5]。尽管起病时视力下降较为显著，但MOGAD对糖皮质激素治疗的反应较敏感，恢复通常优于AQP4-IgG阳性视神经炎，总体预后良好[6]。Lee等[7]的研究发现，MOG-IgG阳性的慢性复发性炎症性视神经病变患者行OCT检查，可观察到视网膜神经纤维层(RNFL)和神经节细胞内网状层变薄，约92%的患者具有复发病程，常在病程早期糖皮质激素减量或停药后发生。MOGAD患者单次视神经炎发作对视网膜的损伤并不显著，但最终RNFL变薄，可能是由于MOGAD的视神经炎复发频率较高。发病率仅次于视神经炎的临床表现为脊髓炎，MRI中的脊髓病变通常呈斑片状、串珠状T2高信号，病变多影响胸腰段脊髓，但累及腰段脊髓及圆锥为中枢神经系统脱髓鞘的特异性影像学表现，患者可出现四肢乏力、感觉障碍和二便障碍[8]。MOGAD脑膜脑炎时可出现意识障碍、行为改变，部分患者可继发癫痫，如本组例3，即以脑膜炎症状起病，出现继发性癫痫合并认知障碍，检测相关抗体后确诊抗NMDAR脑炎合并MOGAD视神经炎。查阅文献发现此2种疾病的重叠综合征并不罕见，一项队列研究分析了691例抗NMDAR脑炎患者的临床和影像学表现，发现23例具有中枢神经系统脱髓鞘表现的重叠综合征患者，其中9例血清MOG-IgG阳性[9]，表明此2种具有不同免疫机制和独特临床表现的自身免疫疾病可能共存。

2.2诊断 根据2020年3月中国免疫学会神经免疫分会提出的MOGAD诊断和治疗中国专家共识[10]，符合以下所有标准可确诊为MOGAD：①用全长人MOG作为靶抗原的细胞法检测血清MOG-IgG阳性；②临床有下列表现之一或组合：视神经炎(包括慢性复发性炎性视神经病变)、横贯性脊髓炎、脑炎或脑膜脑炎、脑干脑炎；③与中枢神经系统脱髓鞘相关的MRI或电生理(孤立性视神经炎患者视觉诱发电位)检查结果；④排除其他诊断。

2.3鉴别诊断 MOGAD临床表现无特异性，易与MS、神经系统结核、神经梅毒、脊髓亚急性联合变性等混淆。本组患者分别被误诊为结核性脑脊髓炎、脊髓亚急性联合变性、病毒性脑炎，鉴别要点如下：①神经系统结核：结核性脑脊髓炎临床表现也可出现感觉障碍及二便功能障碍；MRI表现以脊髓内“线性征”为主，多累及颈段及胸段脊髓，而MOGAD多位于胸腰段脊髓，常累及圆锥及马尾神经；二者脑脊液均可见蛋白细胞升高，淋巴细胞浸润，结核性脑脊髓炎脑脊液更易观察到葡萄糖降低[11-13]。②脊髓亚急性联合变性：多有萎缩性胃炎、胃大部切除术、长期素食伴大量饮酒、长期吸食笑气等病史，病变主要累及脊髓后索、侧索及周围神经，临床特征为双下肢乏力、步态不稳，并可伴有末梢型感觉异常，症状呈进行性加重，完善血清维生素B12检查有鉴别意义；脊髓亚急性联合变性特征性影像学表现为T2加权成像脊髓内高信号，血-脊髓屏障受损致组织含水量增加，而出现脊髓水肿，病灶多累及颈段脊髓，胸段脊髓次之[14]。③病毒性脑炎：与MOGAD脑膜脑炎相似，病毒性脑炎临床表现也可出现发热、头痛、意识障碍或精神行为异常，脑脊液或脑组织病原学检测是确诊病毒性脑炎的金标准[15]。

2.4治疗 目前，MOGAD治疗包括急性期控制症状和缓解期预防复发。急性期治疗推荐大剂量糖皮质激素冲击、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白，缓解期的维持治疗包括小剂量糖皮质激素维持和应用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等[1,16]。MOGAD早期倾向于在中枢神经系统的相同解剖位置复发，最多累及的部位是眼部[17]。一项针对MOGAD患者的大型回顾性多中心研究表明，维持免疫疗法可减少复发的中枢神经系统脱髓鞘，而维持静脉注射免疫球蛋白疗法的年复发率最低，复发常在糖皮质激素减量或停药2个月内出现，提示该类患者有一定程度的糖皮质激素依赖[18]。

2.5误诊原因分析 分析本组的误诊原因如下：①MOGAD系免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变特征为视神经、脊髓及其他中枢神经系统部位的脱髓鞘，病灶累及广泛故而具有完全不同的临床表现如视神经炎、脑干脑炎、脑膜脑炎、脊髓炎等，不同分型的表现缺乏特异性，易误诊。②本病是近年从NMOSD、MS独立出来的疾病谱，为临床罕见病，临床医师若没有及时提高对此病的认识，极易将此病与NMOSD、MS、神经系统结核等混淆。本组例1被初诊医师误诊为结核性脑脊髓炎，可能是由于神经系统结核临床表现及脑脊液变化不典型、抗酸染色、结核分枝杆菌抗体阳性率低等原因，但患者2个月内的2次结核分枝杆菌抗体、抗酸检测及GeneXpert MTB/RIF均为阴性，尤其是抗结核治疗效果不佳，均提示结核性脑脊髓炎可能性小，临床医师应进一步扩展诊断思维完善检查，调整治疗方案。自该患者被误诊为结核性脑脊髓炎，就持续服用2个月的抗结核药物，其中有眼毒性药物乙胺丁醇，而乙胺丁醇所诱发的视神经病变患者典型临床表现为亚急性起病、双侧、进行性、无痛性视力模糊和颜色感知降低[19-20]，该患者系年轻男性，既往无基础疾病病史，视神经病变却在起病1个月内迅速恶化，出院时视力、光感、色觉较入院接受糖皮质激素治疗前无明显改善，本研究认为不能排除乙胺丁醇所造成的视神经病变可能。③神经系统疾病的诊断除症状、体征外，还依赖影像学、脑脊液、脑电图等检查，然而本病尚缺乏大样本的临床研究来揭示发病机制，尚无特征性的影像学或脑脊液表现可以直接明确MOGAD诊断，故而给临床医师带来很大困难。

2.6防范误诊措施 笔者复习相关文献后认为，临床医师遇到具有以下特征的患者，应将MOGAD纳入诊断考虑，并尽快完善血清及脑脊液的MOG-IgG检查以明确诊断：①视神经炎患者：单侧或双侧明显的眼球后部牵引样疼痛、眶深部压痛及头痛起病，伴视力下降或色觉、光感的减弱；眼底检查见视盘水肿、OCT提示RNFL变薄、视觉诱发电位提示单眼或双眼P100波异常(波幅下降或记录不到波形)；MRI可见视神经及周围神经鞘T2增强信号，以视神经的眼眶前部最为显著，呈脱髓鞘改变。②脊髓炎患者：以肢体乏力或感觉障碍起病，查体可能存在明显的深浅感觉障碍平面，伴有二便障碍，男性可能合并勃起功能下降；MRI可见脊髓多发短节段“串珠样”病灶，多累及腰段脊髓和圆锥。③糖皮质激素治疗效果较好的患者。MOGAD也可表现为脑膜脑炎、脑干脑炎等，但回顾文献尚不能总结出代表性的诊断提示如脑电图特征，故不列入上述归纳。

综上，MOGAD为临床少见病，发病率较低，临床症状、脑脊液表现、MRI均缺乏特异性，亟待大样本、多中心、前瞻性的研究进一步揭示MOGAD的致病机制和临床特点，从而指导精准治疗、改善预后、减少复发。临床医师需细致采集病史,拓宽诊断思维，进行全面的医技检查，必要时及时送检血清或脑脊液抗体，提高检出阳性率，减少误诊误治。