神经淋巴瘤病的临床特点和误诊原因分析

宁 群，张金焱，李志运，陈 梅，王玉斌

神经淋巴瘤病是Lhermitte和Trelles[1]提出的概念，2010年这个概念定义为淋巴瘤细胞直接浸润周围神经系统，以颅神经、周围神经、神经丛、神经根损伤为主要表现的一种疾病[2]，因其主要侵犯外周神经，也被称为周围神经淋巴瘤病[3]。目前，对于神经淋巴瘤病的报道主要来自国外，国内报道少见。本文报道我院2008—2018年收治的4例以周围神经损伤为首发症状的神经淋巴瘤病误诊病例，分析其临床特点及误诊原因。

1 病例资料

【例1】女，55岁。因进行性双下肢麻木、乏力40 d入院。患者1个多月来感双下肢麻木，行走乏力，近1周乏力症状加重，为进一步诊治而来院。查体：体温36.7℃，脉搏72/min，呼吸16/min，血压136/80 mmHg；全身浅表淋巴结未触及增大；心率72/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音；双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音；腹软，肝脾肋下未触及；上肢肌力正常，双下肢肌肉无萎缩，肌力4级，感觉无异常；上肢肌腱反射阳性，双侧膝、跟腱反射阴性，病理征阴性，脑膜刺激征阴性。初步诊断为周围神经病变原因待查：Guillain-Barre综合征？副肿瘤综合征待排查。入院后检查：血常规、甲状腺功能、肿瘤标志物均无异常，副肿瘤综合征相关抗体均阴性。肌电图提示：神经源性损伤肌电图，涉及双下肢、左上肢及腰椎旁肌，尤以双下肢为重度改变；考虑近端神经病变所致。全脊柱CT平扫及胸腹部CT检查未见占位性病变。腰椎穿刺检查显示：脑脊液压力为190 mmH2O，细胞数7×106/L，蛋白1.13 g/L，糖、氯化物正常。根据患者症状、体征、实验室检查、肌电图结果及脑脊液检查呈现细胞-蛋白分离现象，病史中排除中毒、糖尿病、遗传性疾病等因素，副肿瘤综合征相关抗体阴性，影像检查未发现肿瘤，故考虑诊断为Guillain-Barre综合征。给予糖皮质激素、人免疫球蛋白、营养神经药物治疗24 d，症状改善出院，出院时双下肢麻木程度减轻，肌力恢复到4级强～5级弱，平地能行走300～400 m。出院后1周患者发现腹股沟出现直径约1 cm肿物，因无疼痛及不适，未在意。半个月后肿物增大，伴有双侧颌部包块及牙痛、盗汗、乏力、食欲缺乏、头晕等症状，肢体乏力加重，再次入院。查体：锁骨上、腋窝、腹股沟淋巴结增大；CT检查提示：腹股沟、双侧肾上腺、腹膜后、胸腔、双侧腋窝、颈部多发淋巴结增大。淋巴结穿刺活组织病理检查报告非霍奇金淋巴瘤，免疫组织化学检测结果显示：CD10(-)、CD20(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD79a(+)、CD99(-)、Ki-67(+95%)、PAX-5(+)。诊断为非霍奇金淋巴瘤(符合弥漫大B细胞淋巴瘤)，转肿瘤科给予化疗，4个月后患者出现右侧周围性面瘫，复查头颅CT未见明显异常，病情逐渐加重，于发病后8个月死亡。

【例2】女，71岁。因四肢乏力2个月入院。患者近2个月来感四肢乏力，精神疲惫，自己未在意。在此期间出现3次短暂低热(体温37.5℃)伴鼻塞、流涕；在当地医院诊断为上呼吸道感染，口服药物治疗后，体温恢复正常，但乏力症状仍持续存在，为进一步诊治而入我院。查体：体温37.4℃，脉搏80/min，呼吸20/min，血压140/90 mmHg；意识清楚，全身浅表淋巴结无增大；心界不大，心率80/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音；双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音；腹软，未见肠蠕动波，肝脾肋下未触及；颅神经正常，四肢肌力5级弱，感觉无异常，生理反射减弱，病理征阴性。初步诊断为四肢乏力原因待查：Guillain-Barre综合征？医技检查：①血常规：白细胞3.06×109/L、红细胞3.15×1012/L、血红蛋白92 g/L、血小板70×109/L；②血生化：乙肝五项、感染四项、凝血功能、肝功能均正常。③B超检查显示：肝脾肿大；④CT检查提示：双侧胸腔积液，肝硬化、脾大、腹水。肝病科会诊考虑肝硬化导致脾大，引起血小板减低、肢体乏力，遂转肝病科治疗。转科后患者渐出现意识恍惚，记忆力、定向力差，并出现食欲减退、腹泻。复查肝功能：天冬氨酸转氨酶188 U/L，丙氨酸转氨酶23 U/L；血常规：白细胞3.4×109/L，血红蛋白99 g/L，血小板96×109/L；凝血功能：凝血酶原时间25.7 s。考虑有肝性脑病发生的可能，加用门冬氨酸鸟氨酸治疗，期间又出现发热(体温38.1℃)，尿潴留。腹部明显压痛及反跳痛，考虑感染性腹膜炎，加用亚胺培南-西司他丁钠抗感染治疗。5 d后患者体温正常，记忆力、定向力恢复，转氨酶正常，但计算力差。14 d后双下肢肌力下降至2级，感觉迟钝。考虑肝性脊髓病变？随后患者不言语，问答时只发笑声，考虑肝性脑病？胸腰椎脊髓及头部MRI检查均无异常。转神经内科行腰椎穿刺检查：脑脊液清亮，压力为170 mmH2O，细胞数5×106/L，蛋白0.45 g/L，糖和氯化物正常，副肿瘤综合征相关抗体阴性。因患者有肝脾肿大，结合患者反复发热史，认为有血液系统肿瘤可能，故给予骨髓穿刺检查，骨髓组织病理及流式细胞仪检查结果考虑为B系来源的异常淋巴细胞，不除外淋巴细胞瘤骨髓侵犯。进一步行PET检查显示：全身骨骼代谢不均匀性活跃，左侧腮腺淋巴结增大代谢活跃，升主动脉右前方类圆形软组织密度结节代谢活跃，肝脏多个等密度区代谢活跃，脾脏增大代谢不均质性活跃，考虑淋巴瘤。转入肿瘤科，淋巴穿刺病理证实为非霍奇金淋巴瘤，半个月后死亡。

【例3】男，36岁。因双足部疼痛1个月，发热4 d入院。患者于1个月前爬山后出现双足中趾、第4趾疼痛，渐波及双足，先后在两家医院骨科就诊，诊断腰椎间盘突出症。近4 d出现发热，体温38℃，外院行胸部、双足X线检查均未见异常；血常规显示：白细胞16.91×109/L、中性粒细胞比例0.238、淋巴细胞比例0.589，抗链球菌溶血素“O”试验275 U/ml，超敏C反应蛋白88.40 mg/L，红细胞沉降率48 mm/h，抗核抗体阳性为1∶640。外院按感染、结缔组织病予以抗炎治疗，无好转。遂转入我院治疗，患者足部疼痛以夜间为重，冷敷症状可减轻。查体：体温37.5℃，脉搏88/min，呼吸22/min，血压106/65 mmHg；全身皮肤散在暗红色皮疹，浅表淋巴结未触及增大；心界不大，心率88/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音；双肺呼吸音稍粗，未闻及干、湿性啰音；腹部平坦，未见肠蠕动波，腹软，无压痛，肝肋下未触及，脾肋下可触及，双足痛觉过敏，皮温增高。初步诊断为双足疼痛原因待查：红斑肢痛症？血液系统肿瘤？腰椎穿刺检查：脑脊液压力及常规生化均无异常，骨髓穿刺涂片检查未见明显异常，建议行流式细胞仪进一步检查。腹部B超示：①脂肪肝；②脾大；③腹水；④肝门淋巴结增大，考虑“淋巴瘤”的可能性大。脑脊液流式细胞仪检查显示：可疑来自B系异型淋巴细胞。转天津医科大学血液病研究所确诊为非霍奇金淋巴瘤，2个月后患者死亡。

【例4】男，51岁。因进行性双下肢乏力10 d入院。患者于外院检查肌电图显示：四肢多发周围神经损伤。考虑不排除Guillain-Barre综合征，给予口服甲钴胺等药物治疗无效。遂来我院就诊，查体：体温36.8℃，脉搏75/min，呼吸19/min，血压110/70 mmHg；意识清楚，对答流利；全身浅表淋巴结未触及增大；心率75/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音；双肺叩击呈清音，听诊未闻及干、湿性啰音；腹部柔软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及；颅神经无异常，左下肢肌力3级、右下肢肌力2级，双上肢肌力5级稍弱，生理反射存在，病理征未引出。患者1年前因鼻部肿块行病理检查诊断为NK/T细胞淋巴瘤，在肿瘤医院行放化疗，肿块消失。初步诊断为淋巴瘤神经系统浸润？急性Guillain-Barre综合征？腰椎穿刺检查显示：脑脊液颜色为淡黄色，压力为200 mmH2O、细胞数200×106/L、蛋白1.87 g/L、葡萄糖2.34 mmol/L。脑脊液细胞学检查：可见异型淋巴细胞。最后诊断：淋巴瘤合并周围神经病变，患者目前随访中。

2 讨论

2.1疾病概述 神经淋巴瘤病为原发或继发于非霍奇金淋巴瘤和白血病的恶性疾病，是淋巴瘤细胞直接侵犯周围神经的一种疾病[4-5]。90%的神经淋巴瘤病与非霍奇金淋巴瘤有关，10%左右与急性白血病相关[6]。在临床中，该病男性多于女性，平均年龄约55岁[7]；临床症状主要为肢体乏力、疼痛、麻木；多侵犯脊神经，少数侵犯颅神经，多数患者为多神经病变，也可为单神经病变，还有累及自主神经的相关报道[8]。神经淋巴瘤病根据症状可分为4种类型：①痛性多神经病或多神经根病；②无痛性周围神经病；③痛性或无痛性颅神经病；④痛性或无痛性单神经病。该病侵犯颅神经时可出现面瘫、听力障碍、声音嘶哑等症状。我国报道神经淋巴瘤病的病例数很少，以“周围神经淋巴瘤病”为关键词搜索中国知网只有17例报道，以“周围神经淋巴瘤”扩大搜索，共有97篇文章。仔细阅读上述文章，发现神经淋巴瘤病诊断可以成立的报道有16篇，有迷走及臂丛神经淋巴瘤病、侵犯坐骨神经致坐骨神经痛、侵犯肋间神经致背痛及马尾综合征[9-12]。而报道多发对称性神经病变病例更为罕见[13]，MRI检查可见相关神经增粗，而PET检查可见相应神经根或神经走行区放射性摄取增高。

2.2诊断、治疗及预后 神经淋巴瘤病的诊断比较困难，目前没有公认的诊断标准，确诊需要神经活组织病理检查或尸检。目前，有学者总结出以下诊断要点[6,14-15]：①慢性周围神经受累的症状体征；②病理检查证实患者患有淋巴瘤或白血病；③MRI可见相应的神经增粗强化，PET-CT提示相应神经示踪剂摄取增高；④活组织病理检查证实神经束膜及其周围结构淋巴瘤细胞浸润；⑤排除其他可能疾病。由于神经活组织病理检查开展很少，而一些炎症性或感染性疾病也可导致神经增粗，所以只要符合①②⑤便可临床诊断。本研究的病例均符合该诊断标准。因为病例数少，无大样本的随机对照依据，所以无统一的治疗方案，主要包括全身化疗和局部放疗，有些病例尝试鞘内注射化疗药物治疗。神经淋巴瘤病患者总体预后不佳，平均生存期10个月，少部分病例化疗后可以部分缓解，极少数病例可以暂时稳定[16-17]。

2.3临床特征 本组病例男2例，女2例；年龄36～71岁，病程7～40 d。全部病例行腰椎穿刺、骨髓穿刺、淋巴结活组织病理检查或肿块病理检查确诊，误诊时间为5～45 d。本组病例有以下几个临床特征：①神经淋巴瘤病致周围神经损伤以肢体乏力多见，尤其是双下肢乏力，共有3例，也可累及颅神经(1例)；4例均表现为周围多神经损伤，且为对称性，表现为运动和感觉障碍。②神经系统症状可先于淋巴瘤出现，在出现神经系统症状初期，可伴或不伴发热、淋巴结增大、肝脾肿大等体征。③容易误诊，从发病到确诊时间有2例超过1个月；多数误诊为Guillain-Barre综合征、腰椎间盘突出症、末梢神经炎等疾病，无发热患者更易误诊。④神经淋巴瘤病的病理类型以非霍奇金淋巴瘤为主，本组有3例为非霍奇金淋巴瘤，1例为NK/T细胞淋巴瘤，这与相关文献报道一致[18-19]。鼻NK/T细胞淋巴瘤表现为周围神经损伤更是少见报道[20]。有文献报道，非霍奇金淋巴瘤更易出现周围神经系统症状，主要浸润神经丛和外周神经，而霍奇金淋巴瘤主要表现为副肿瘤综合征[18]。⑤腰椎穿刺显示脑脊液压力多正常，蛋白高常见，其次细胞数增高，细胞学检查可见到异型淋巴细胞。⑥本组病例神经影像学检查未见异常，可能与未行增强扫描有关。⑦预后较差，3例在出现神经系统症状8个月内死亡，比文献报道的平均10个月短[6]；1例正在随访中，证实神经淋巴瘤病预后不良。

2.4误诊原因分析

2.4.1病例少见：一篇报道641例非霍奇金淋巴瘤的临床分析中，未提及周围神经受累情况[21]。有临床报道显示，一组13例淋巴瘤合并周围神经病变，时间跨度达21年(1985—2006年)[18]。本组4例的时间跨度是10年(2008—2018年)。说明神经淋巴瘤病临床少见，导致临床医师对淋巴瘤的周围神经损伤关注不足，特别是对其概念不熟悉。从我国文献报道仅有十几篇文章可以看出，多数临床工作者对这一概念较陌生。

2.4.2未重视相关症状、体征及病史：例1出院后才出现淋巴结增大，难以及时确诊，但例2和例3病程中有发热、肝脾肿大，胸腔积液或腹水，例4在1年前有淋巴瘤病史，但患者首诊就医时，并没有考虑到神经淋巴瘤病的可能。

2.4.3诊断思维狭隘：一元论的临床诊断思维树立不够(多个症状或病史分开考虑)。例2中，脾肿大考虑是肝硬化所致，发热是感染性腹膜炎，出现意识改变症状时考虑为肝性脑病，没有考虑血液系统疾病可以引发上述所有症状的可能。例3把双足烧灼样疼痛和发热分开考虑。例4在已有明确淋巴瘤史的情况下，就诊的两家医院依然没有考虑下肢乏力可能与淋巴瘤有关。

2.5防范误诊措施 对于外周神经损伤的患者，如果未查到常规的明确原因，要想到淋巴瘤或血液系统肿瘤的可能，应积极寻找肿瘤的相关证据(发热、肝脾肿大、淋巴结增大等)，加强对淋巴瘤周围神经侵犯的认识，建立神经淋巴瘤病的概念，树立一元论的临床思维。对于外周神经损伤的患者同时伴发热、肝脾肿大、淋巴结增大时，尤其要注意排除血液系统肿瘤的可能性，争取尽快明确诊断。