晕平方颗粒治疗慢性主观性头晕(肝阳上亢型)的随机双盲对照研究

张凌凌，高 晗，刘美娟，张华廷，李文涛

慢性主观性头晕是临床常见综合征，表现为头晕、头胀，严重者伴有步态不稳感，精神紧张，焦虑，每天持续存在或频繁发作。临床体检及实验室检查均无明显神经、前庭功能异常，即没有明确的器质性病因，仅仅以病人主观症状突出，因此，2004年—2005年美国学者将这类眩晕命名为慢性主观性头晕(chronic subjective dizziness，CSD)[1-2]。欧美国家研究发现，慢性主观性头晕的发病率比较高，占门诊头晕病人的10.6%[3]。而30%～50%的前庭疾患病人可有慢性主观性头晕[4-5]。由于头晕持续不能缓解，给病人造成极大困扰，影响工作和生活。目前，慢性主观性头晕的治疗以抗焦虑药物为主，病人对抗焦虑药物的抗拒以及抗焦虑只针对精神因素的局限性，是该病目前治愈困难的主要原因。慢性主观性头晕的治疗包括心理治疗、前庭康复治疗、行为干预及抗焦虑药物治疗[6-8]。由于非药物干预的方法目前国内还不够成熟，病人对抗焦虑药物副作用的过分担忧，特别是部分病人并无明显精神症状，使抗焦虑药物的应用受到限制。即便使用抗焦虑药物，仍然有1/3病人疗效不明显，有较多的不良反应[9]，该病治疗方法仍有待完善。慢性主观性头晕这一概念新近为国内学者接受，目前相关的中医研究甚少。但中药治疗眩晕有丰富的理论和临床经验，针对不同病因引起的相同证候进行治疗，可以弥补现代医学基于单一病因病机而进行治疗的不足。临床应用晕平方治疗慢性主观性头晕取得了较好疗效[10-11]。本研究采用随机双盲安慰剂对照的方法，治疗组晕平方剂型改为免煎颗粒，对照组给予免煎颗粒安慰剂，评价两组临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2017年1月—2019年6月上海中医药大学附属市中医医院脑病科门诊、住院部确诊的慢性主观性头晕病人。

1.2 分组与样本量 符合纳入标准的病人均可作为受试者，拟纳入80例肝阳上亢型慢性主观性头晕病人，按照随机数字表法分为治疗组与对照组。样本量计算采用PASS10软件，设定α=0.05，β=0.10。治疗组和对照组按1∶1分配，根据前期研究，8周后眩晕残障程度评定量表(Dizziness Handicap Inventory，DHI)评分治疗组降低90%，对照组降低80%，估算样本量为32例，控制失访率为20%，则每组40例，共80例。

1.3 诊断标准

1.3.1 慢性主观性头晕的诊断标准 参照文献[6]中慢性主观性头晕的诊断标准。

1.3.2 中医临床辨证分型标准 参照《中医内科学》5版眩晕肝阳上亢型诊断[12]。肝阳上亢型：眩晕耳鸣，头痛，头胀，遇劳，恼怒加重，失眠多梦，腰膝酸软，或面红，舌红苔黄，脉弦细数。

1.4 纳入与排除标准

1.4.1 纳入标准 ①符合慢性主观性头晕诊断标准；②符合眩晕的肝阳上亢型诊断标准；③年龄18～80岁；④签署知情同意书。

1.4.2 排除标准 ①前庭系统相关的器质性疾病；②具有严重心、脑、肝、肾、造血系统、内分泌系统疾病病人；③妊娠期、哺乳期或准备受孕的女性；④过敏体质者，如对两种以上(含两种)药物或食物过敏；已知对本药成分过敏。

1.4.3 剔除标准 ①误诊；②纳入后发现不符合纳入标准，或符合排除标准者；③未按照试验方案规定服药；④无任何检测记录者；⑤对剔除的病例应说明病因，剔除病例不做疗效统计分析。

1.4.4 脱落标准 ①在试验过程中，受试者依从性差，影响有效性评价者；②发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化者；③试验过程中自愿退出者；或因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。脱落病例予以详细记录原因。

1.5 方法

1.5.1 试验药物 ①晕平方：天麻9 g，钩藤15 g，石决明30 g，柴胡12 g，白芍18 g，生龙骨30 g，生牡蛎30 g，免煎颗粒剂。②晕平方安慰剂：晕平方所有药物按照生药含量1/20制作免煎颗粒安慰剂。

1.5.2 治疗方法 治疗组予以晕平方，每天每剂沸水200 mL溶解，每天分2次口服。对照组予以晕平方安慰剂，每天每剂沸水200 mL溶解，每天分2次口服。两组病人均提供疾病的合理解释，并予以安慰、鼓励等支持性心理教育治疗，以及鼓励适当的日常锻炼，如快走、慢跑等。

1.6 观察指标 以4周为观察周期，观察时间点分别为治疗前、治疗4周、8周。①视觉模拟量表(VAS)[13]。在纸上画一条10 cm的横线，指导病人画垂直线来标出自己的主观感受，适用于评价病人眩晕程度。0分为无眩晕，10分为眩晕十分严重，难以忍受。②DHI量表[14]。DHI量表是临床采集眩晕病史较为广泛应用的一种症状性评估量表，该量表能够从整体水平来评估眩晕主观症状的严重程度，不但可以定量还可进一步提供定性线索。③综合医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HAD)[15]。HAD量表主要应用于综合医院病人焦虑和抑郁情绪的筛查。④匹茨堡睡眠指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)[16]。用于评估最近1个月病人睡眠质量，满分为21分，分值越高表明睡眠质量越差。⑤疲劳严重度量表(Fatigue Severity Scale，FSS)[17]。FSS量表采用问题和视觉模拟定级相结合，主要用于疲劳严重度及其对日常功能影响的评价。⑥中医症状评分表[18]。中医症状评分表的制定是通过对慢性主观性头晕的文献研究，并参照《中药新药临床研究指导原则》[18]制定。

1.7 中医证候疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》2002版。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～<95%；有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～<70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。计算公式采用尼莫地平法，证候积分减少百分率=[(治疗前证候积分总数-治疗后证候积分总数)÷治疗前证候积分总数]×100%。总有效率=[(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)÷总例数]×100%。

1.9 量表评估质控方法 设置专人进行量表评估，评估人员先经过培训，培训合格后再参与研究。每例病人每次由两名评估人员进行量表评估，评估过程中有不一致之处，再重新评估，直到达成共识。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 共入组80例，治疗组40例，对照组40例，最终完成疗效分析72例。其中治疗组完成39例，脱落 1 例(脱落率2.5%)；对照组完成33例，脱落7例(脱落率17.5%)。脱落病例中有5例因服药 4周后眩晕未明显改善中断治疗，3例失访。PP分析显示，治疗前两组性别、年龄、病程、DHI积分、中医症状积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 两组中医证候疗效比较(见表1)

表1 两组中医证候疗效比较

2.3 两组治疗前后VAS、DHI、HAD、PSQI、FSS评分及中医症状积分比较(见表2)

表2 两组治疗前后VAS、DHI、HAD、PSQI、FSS评分及相关症状积分比较(±s) 单位：分

3 讨 论

眩晕一证，病变脏腑多责之于肝、脾、肾三脏，眩晕与肝关系最为密切[19]，与精神情志有关的慢性主观性头晕与肝关系更为密切，平肝息风、疏肝解郁是慢性主观性头晕的根本法则。《素问·至真要大论篇》：“诸风掉眩，皆属于肝。厥阴之胜，耳鸣头眩，愤愤欲吐”。提出了眩晕与肝关系密切。《临证指南医案·眩晕门》华岫云按“经云：诸风掉眩，皆属于肝，头为诸阳之首，耳目口鼻皆系清空之窍，所患眩晕者，非外来之邪，乃肝胆之风阳上冒耳，甚则有昏厥跌仆之虞”，明确指出肝阳上亢、上扰清窍而致眩晕。北宋严用和《济生方》中云：“则知肝风上攻，必致眩晕”，清喻嘉言《医门法律·内经十问》中记载：“肝气以调达为顺，素多郁怒，其气不条达而横格，渐至下虚上盛，气高不返，眩晕不知人而厥矣”。均提出了眩晕多由肝阳上亢、风阳上扰所致。慢性主观性头晕作为与情志密切相关的一类眩晕，与肝的关系更加密切，通过大量临床观察发现病人多属中医肝阳上亢型。古云“高者抑之”“木郁达之”。故治疗以平肝潜阳、疏肝解郁为主。

晕平方来源于经典名方天麻钩藤饮和柴胡加龙骨牡蛎汤，初步临床研究发现其治疗慢性主观性头晕的疗效较好。胡光慈《中医内科杂病证治新义》提出的“天麻钩藤饮”为平肝降逆之剂，主治肝阳上亢型眩晕证。《伤寒论》107条“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”。原方主治少阳证兼烦惊谵语，有补虚泻实、疏肝解郁、镇惊安神的作用，在精神类疾病中有一定疗效[20]。晕平方取天麻钩藤饮平肝息风作用和柴胡加龙骨牡蛎汤疏肝解郁、镇静安神的作用，由天麻、钩藤、石决明、柴胡、白芍、生龙骨、生牡蛎组成。其中以天麻、钩藤平抑肝风，石决明、生龙骨、生牡蛎加强平肝潜阳止眩之效，同时有镇静安神作用；柴胡疏肝解郁；白芍养血柔肝。

前期临床研究发现，晕平方汤剂能显著改善肝阳上亢型慢性主观性头晕病人的DHI评分、HAD评分、FSS评分及中医症状评分，提示其有治疗慢性主观性头晕的作用[10-11]。本研究采用随机双盲安慰剂对照的方法，治疗组给予晕平方免煎颗粒，对照组给予免煎颗粒安慰剂，结果显示，治疗组总有效率为74.4%，对照组总有效率为33.3%，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。治疗第8周，治疗组VAS、DHI、HAD、PSQI、FSS、中医症状评分均较治疗前明显降低(P<0.05)，提示晕平方颗粒可以减轻眩晕症状，提高生活质量，调节情绪和睡眠，缓解疲劳，改善中医症状。治疗第8周，对照组VAS、中医症状评分较治疗前降低(P<0.05)，提示免煎颗粒安慰剂对眩晕症状和中医症状评分有一定改善作用；治疗组中医症状评分(主症和次症)、VAS、HAD、FSS评分与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示晕平方免煎颗粒在改善慢性主观性头晕肝阳上亢型病人头晕症状、调节情绪、缓解疲劳、改善中医症状评分方面明显优于免煎颗粒安慰剂，并且免煎颗粒便于病人日常服用，有望为该病治疗探索一种新的治疗方法。本研究观察量表都是主观评定，为控制偏倚和排除主观影响，其一，采用了随机双盲安慰剂对照的方法，保证研究人员没有主观倾向性。其二，设置专人进行量表评估，评估人员先经过培训，培训合格后再参与研究。每例病人每次由两名评估人员进行评估，评估过程中有意见不同之处，再重新评估，直到达成一致。其三，设置专人进行数据揭盲和统计，数据统计人员不参与临床量表评估。今后课题组研究晕平方后续课题时应注意：一是要继续加强质控，设专人进行量表评估，评分人员需经过培训考核合格再进入研究；二是适当扩大样本量，减少因评分误差带来的影响。