阿立哌唑和锂盐对难治性抑郁症增效作用的对照研究

张 超 闻荣海

锂盐对于难治性抑郁症(Treatment-Resistant Depression, TRD)的增效作用已经得到多个指南的推荐，非典型抗精神病药阿立哌唑被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成年抑郁症的辅助治疗，目前也被用做TRD的增效治疗手段[1]。但是目前关于这两种药物对TRD增效作用优劣的研究极少。本研究比较了阿立哌唑和锂盐联合抗抑郁剂治疗TRD患者在疗效、耐受性等方面的差异，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年1月～2019年6月在南阳市精神病医院就诊的门诊TRD患者。入组标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)抑郁发作的诊断标准；(2)不伴有精神病性症状；(3)至少经两种作用机制不同的抗抑郁药足量、足疗程(6周以上)治疗，17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)减分率<20%[2]；(4)年龄25～60岁；(5)目前使用抗抑郁药物单药治疗，2周内未合用其他精神活性药物；(6)获得患者或家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)严重躯体性疾病、神经系统疾病或心血管疾病；(2)目前处于妊娠期或哺乳期；(3)合并酒精或药物滥用；(4)双相障碍家族史阳性。退出标准：(1)患者撤回知情同意书；(2)出现严重的心、肝、肾功能损害；(3)患者不能耐受药物不良反应而不得不停止使用阿立哌唑或锂盐。将符合条件的76例TRD患者随机分为两组，分别为阿立哌唑组(38例)和锂盐组(38例)，在目前抗抑郁治疗基础上分别合并阿立哌唑和碳酸锂治疗8周。阿立哌唑组男18例，女20例，平均年龄(39.4±6.7)岁，平均病程(15.6±18.5)个月；锂盐组男16例，女22例，平均年龄(40.9±8.7)岁，平均病程(16.2±21.7)个月。两组性别比例、年龄、病程比较，差异均不具有统计学意义(P>0.05)。本研究得到了南阳市精神病医院医学伦理委员会的批准，所有参与本研究的受试者均对本研究充分知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 药物干预方案 阿立哌唑组在目前抗抑郁药物基础上合并使用阿立哌唑，起始剂量5 mg/d，1周后根据患者的耐受性调整剂量至10～15 mg/d；锂盐组在目前抗抑郁药物基础上合并使用碳酸锂缓释片，起始剂量300 mg/d，1周后根据患者的耐受性调整剂量至600 mg/d。两组原抗抑郁药剂量在整个研究期间保持不变，整个研究期间禁止合并电休克治疗及系统性心理治疗，当患者出现睡眠障碍时，可以合并苯二氮类药物或佐匹克隆对症处理，但连续使用时间不得超过2周。

两组使用抗抑郁药物种类及频数比较见表1。按照Furukawa TA等[3]在Meta分析中采用的抗抑郁药物剂量换算方法，把抗抑郁药物的每日使用剂量换算为氟西汀等效剂量，阿立哌唑组[(41.5±18.9)mg/d]与锂盐组[(47.3±19.9)mg/d]抗抑郁药物的日平均剂量比较差异无统计学意义(t=-1.281，P=0.204)。

表1 两组抗抑郁药物使用频次比较[n(%)]

1.2.2 评定工具 本研究所使用的量表由两名精神科主治医师以上职称的人员完成，研究开始前统一培训并进行了一致性检验(Kappa>0.8)。使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表(MADRS)、HAMD-17在基线时及治疗后第4、8周末进行评估。

1.2.2.1 MADRS 包含10个评定条目：观察到的抑郁、自诉的抑郁、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、注意力集中困难、懒散(乏力)、无感受能力、消极悲观思想、自杀意念。每个条目0～6级评分，将各项目分相加即为总分，总分越高，抑郁越严重。与其他抑郁评定量表相比，MADRS对疗效敏感，在不同评价者之间的一致性较高，能更好地监测抑郁症病情变化。MADRS减分率是本研究的主要疗效评价指标，减分率=[(基线分-该访视点得分)/基线分]×100%。MADRS减分率≥75%或总分<12分为临床痊愈，50%≤减分率<75%为有效，减分率<50%为疗效不佳或无效。治疗总有效率=(临床痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.2.2 HAMD-17 量表大部分条目采用0～4分的5级评分方法，少数条目评定则为0～2分的3级评分。将条目分相加即为总分，总分越高，抑郁越严重。HAMD-17减分率是本研究的次要疗效评价指标，减分率=[(基线分-该访视点得分)/基线分]×100%。HAMD-17减分率≥75%或总分≤7分为临床痊愈，50%≤减分率<75%为有效，减分率<50%为疗效不佳或无效。治疗总有效率=(临床痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.3 安全性评估 本研究在基线时及治疗后第4、8周末进行血常规、尿常规、肝肾功能检查和心电图检查，使用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)在基线时及治疗后第4、8周末评定不良反应。

1.2.4 统计学方法 全部数据使用统计软件SPSS 17.0处理。计数资料用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用重复测量方差分析、t检验进行统计分析，缺失数据用末次观察结转法(LOCF)补充。以双侧P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗8周后两组有效率比较 治疗后第8周末，根据MADRS减分率，阿立哌唑组痊愈15例，有效6例，无效17例，治疗有效率为55.3%(21/38)；锂盐组痊愈10例，有效9例，无效19例，治疗有效率为50.0%(19/38)。两组治疗有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.211，P=0.646)。根据HAMD-17减分率，阿立哌唑组痊愈14例，有效6例，无效18例，治疗有效率为52.6%(20/38)；锂盐组痊愈12例，有效5例，无效21例，治疗有效率为44.7%(17/38)。两组治疗有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.474，P=0.491)。

2.2 治疗后两组减分率比较 治疗后第8周末，主要疗效指标MADRS减分率阿立哌唑组高于锂盐组(P<0.05)。见表2。

表2 两组MADRS和HAMD-17减分率比较

2.3 两因素重复测量方差分析结果 采用两因素重复测量方差分析，判断不同增效治疗措施随着时间变化对抑郁严重程度的改善作用。组别×时间的交互作用对于MADRS评分和HAMD-17评分的影响均有统计学意义(P<0.001)，继续对组别和时间进行单独效应检验。治疗后第4、8周末，两组MADRS、HAMD-17评分均较各自基线时降低(P<0.05)。治疗后第8周末，阿立哌唑组MADRS、HAMD-17评分均低于锂盐组(t1=-2.748,P1=0.008；t2=-2.108,P2=0.038)。见表3。

表3 两组MADRS和HAMD-17评分比较的重复测量方差分析

2.4 两组安全性比较 治疗期间，两组血、尿常规，肝肾功能和心电图检查均无明显异常。阿立哌唑组发生的主要不良反应有静坐不能6例、震颤2例、恶心2例、失眠1例，不良反应发生率为28.9%；锂盐组发生的主要不良反应有震颤5例、口干3例、尿频4例、恶心3例、嗜睡3例，不良反应发生率为47.4%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.73，P>0.05)。

3 讨论

本研究结果提示，阿立哌唑和锂盐对于难治性抑郁症都有增效治疗作用，其增效作用在治疗后第4周末能够被观察到，阿立哌唑对于难治性抑郁症的增效作用可能优于锂盐，这些结果与以往研究基本一致[4～6]。

由于MADRS能够比HAMD更灵敏地反映抑郁症状严重程度的变化，本研究使用MADRS减分率作为主要疗效评价指标，把HAMD-17减分率作为次要疗效评价指标。从治疗有效率的比较结果来看，阿立哌唑与锂盐对于难治性抑郁症的增效作用相当。但是当直接比较两组间的减分率时发现，在治疗后第8周末，阿立哌唑组MADRS减分率高于锂盐组，提示阿立哌唑的增效治疗效果优于锂盐。重复测量方差分析显示，在治疗后第8周末，阿立哌唑组MADRS、HAMD-17评分均低于锂盐组，也支持该结论。

网状Meta分析的结果显示，喹硫平和阿立哌唑的增效作用优于锂盐和甲状腺素[7]，本研究也再次证明了这一点。阿立哌唑增强抗抑郁药疗效的研究很广泛，对轻、中、重度抑郁症患者皆有效，且其疗效不受患者性别、年龄、抑郁亚型、当前抗抑郁药、抑郁发作时长等的影响[8]，能使抑郁患者持续受益，这可能源于阿立哌唑独特的药效动力学特点。阿立哌唑对于多巴胺D2受体的部分激动作用以及对5-HT1A受体的部分激动是其具有抗抑郁增效作用的药理学机制。

锂盐对难治性抑郁症的增效作用主要依赖对5-HT功能的加强或对糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)的抑制而发挥作用[9,10]。有研究报道锂盐对于难治性抑郁症的增效作用与第二代抗精神病药物相当[11]，也有研究提示锂盐的增效作用可能优于第二代抗精神病药物[12]。最近的研究提示，锂盐对单相抑郁症忧郁型的疗效优于非忧郁型[13]。忧郁型患者抑郁严重程度更重，多伴有精神病性症状、自杀意念和自杀行为[14]。与阿立哌唑相比，锂盐可能更适合双相障碍抑郁或有自杀倾向的重度抑郁症患者[12]。而本研究入组患者排除了伴有精神病性症状的抑郁症患者，这也可能是锂盐对于难治性抑郁症的增效作用次于阿立哌唑的原因之一。

阿立哌唑和锂盐的主要不良反应是静坐不能和震颤等，这些不良反应在对症处理后大多消失，不影响患者的继续治疗，总体上患者耐受性良好。本研究为开放性研究，与双盲对照研究相比，有效率和缓解率较高，但与开放性的研究结果基本一致[5, 15]。尽管如此，因本研究样本量不足，研究时间较短、效力不足，只能视为初步的研究，结果仍需大样本量的、设计精密的的双盲对照研究才能确定。

综上所述，阿立哌唑和锂盐均可增强抗抑郁药治疗难治性抑郁症的疗效，阿立哌唑的增效效果可能优于锂盐。本研究结果尚需要在更大样本量的研究中进一步验证。