不同刺激参数重复经颅磁刺激对抑郁症残留失眠症状的随机对照研究*

潘 惠 杨 忠 张小弟 杜向东

抑郁症是一种常见的以显著而持久的情绪低落为主要临床特征的心境障碍，我国最新的流行病调查数据显示抑郁症的加权终生患病率及加权年患病率分别为6.8%和3.6%[1]。抑郁症治疗的主要目标是临床治愈，但临床上要达到这一目标并非易事。目前研究发现抑郁症急性期治疗后临床痊愈率仅约33%，超过90%的患者至少残留一种症状[2]。残留症状的存在不仅增加了抑郁症复发风险，还严重影响患者生活质量和功能水平恢复[3]。失眠症状是抑郁症最常见的残留症状之一[4]。虽然越来越多的研究认同低频重复经颅磁刺激(rTMS)对单纯性失眠有肯定的疗效[5，6]，但对于继发性失眠，仅有少量数据支持高频rTMS可能有潜在获益[7]。因此，对于抑郁症残留失眠症状，如何选择rTMS治疗参数，有待进一步研究。为此，本研究采用随机对照设计，以进一步探索不同刺激参数rTMS对抑郁症残留失眠症状的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年6月～2019年12月常熟市第三人民医院门诊及住院收治的70例抑郁症残留失眠症状患者。入组标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中抑郁障碍的诊断标准；(2)18～60岁，性别不限，右利手；(3)经抗抑郁药足量治疗8～12周，汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)评分8～18分；(4)匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分>7分。排除标准：(1)脑外伤、癫痫等脑器质性疾病；(2)已知的酗酒或其他精神活性物质滥用；(3)妊娠；(4)体内曾植入胰岛素泵或心脏起搏器等电子装置者。本研究经常熟市第三人民医院医学伦理委员会审核批准，所有受试者均签署知情同意书。采用随机数表法将所有受试者分为高频组与低频组。高频组纳入35例，其中男15例，女20例；平均年龄(44.09±9.63)岁；平均病程(5.33±4.31)年；平均身体质量指数(BMI)(22.43±1.97)kg/m2；抗抑郁药单药使用10例，两种及以上联用25例；合并抗精神病药物24例；合并镇静催眠药35例；3例因对rTMS治疗不能耐受而脱落，脱落率8.57%。低频组纳入35例，其中男12例，女23例；平均年龄(47.60±7.20)岁；平均病程(5.60±5.18)年；平均BMI(22.94±1.87)kg/m2；抗抑郁药单药使用11例，两种及以上联用24例；合并抗精神病药物25例；合并镇静催眠药35例；2例因对rTMS治疗不能耐受而脱落，脱落率5.71%。上述资料两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗干预由两名主治及以上职称的功能科医生完成，使用武汉依瑞德生产的CCY-Ⅰ型磁场刺激仪。在保持原有抗抑郁药治疗方案不变的基础上，高频组采用rTMS抑郁症治疗方案即选取刺激频率10 Hz，部位左侧前额叶背外侧皮质区，强度80%运动阈值，脉冲总数1 500次，每周5次，疗程4周，共干预20次；低频组采用rTMS单纯性失眠症治疗方案即除选取刺激频率1 Hz，部位右侧前额叶背外侧皮质区外，其他设置同高频组。

1.2.2 评估方法 由两名经过量表培训的精神科副主任医师完成量表评定，量表一致性评定Kappa值为0.86；在基线期和治疗后第2、4周末评定HAMD-17总分及睡眠障碍因子分，其中睡眠障碍因子分由入睡困难、睡眠不深和早醒3项组成；在基线期和治疗后第4周末采用PSQI评定被试最近1个月的睡眠质量；在基线期和治疗后第2、4周末采用治疗中需处理的不良反应症状量表(TESS)评估安全性；同步检测心率、血压、BMI、心电图及脑电图等指标。

2 结果

2.1 两组治疗前后HAMD-17评分比较 治疗后第2周末，两组HAMD-17总分及睡眠障碍因子分，低频组入睡困难、睡眠不深因子分均较各自基线期降低(P<0.05)，且低频组睡眠障碍、入睡困难因子分低于高频组(P<0.05)。治疗后第4周末，两组HAMD-17总分及睡眠障碍、入睡困难、睡眠不深、早醒因子分均较各自基线期降低(P<0.05)，且高频组HAMD-17总分及早醒因子分均低于低频组(P<0.05)，入睡困难因子分高于低频组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后HAMD-17评分比较

2.2 两组治疗前后PSQI评分比较 治疗后第4周末，两组PSQI总分及各因子分均较各自基线期降低(P<0.05)，且高频组入睡时间因子分高于低频组(P<0.05)，睡眠时间因子分低于低频组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后PSQI评分比较

2.3 两组治疗后安全性评估 所有受试者在整个治疗过程中均未出现严重不良事件，无癫痫发作，心率、血压、BMI及心电图等指标未见有临床意义的改变。高频组主要不良反应为头痛4例(11.43%)、头昏2例(5.71%)，其中3例因不能耐受而脱落，总不良反应发生率为14.29%；低频组头痛3例(8.57%)、头昏1例(2.86%)，其中2例因不能耐受而脱落，总不良反应发生率为8.57%。经Fisher精确概率法检验，两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.452)。

3 讨论

迄今为止，抑郁症残留症状的病理生理机制尚未完全阐明，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴调节异常、免疫系统失衡及神经再生机制障碍等有关[8]。rTMS作为一种非侵入性脑电刺激技术，通过改变刺激部位大脑皮质神经细胞的动作电位，影响神经回路及脑内代谢，最终达到调节脑内神经活动的作用[9]。一般来说，低频rTMS能诱导大脑中枢抑制性效应，高频rTMS能诱导大脑中枢兴奋性效应。不同刺激参数(如刺激频率、刺激部位、刺激强度)的rTMS会产生不同的生物学效应。

本研究结果发现：首先，经过4周的连续治疗，两组HAMD-17总分及睡眠障碍、入睡困难、睡眠不深、早醒因子分和PSQI总分及各因子分均较各自基线期降低(P<0.05)，尤其是高频组HAMD-17总分及早醒因子分和PSQI睡眠时间因子分低于低频组(P<0.05)，表明不同刺激参数的rTMS均能有效改善抑郁症残留失眠症状且左侧高频rTMS对抑郁症残留的早醒症状疗效更佳。目前有观点认为左侧高频rTMS能延迟第一阶段快动眼(REM)睡眠周期的出现，从而诱导并延长非快动眼(NREM)至REM期睡眠时间，调节昼夜生物节律，改善睡眠质量，进而缓解抑郁情绪[10，11]。此外，左侧高频rTMS还能逆转抑郁症患者前额叶背外侧皮质区5-羟色胺(5-HT)状态依赖性改变及代谢异常[12]，调节谷氨酸能系统[13]，从而改善抑郁情绪，缓解认知性高度觉醒，进而改善抑郁症患者睡眠质量[7]。其次，在治疗后第2周末，低频组HAMD-17睡眠障碍、入睡困难因子分均低于高频组(P<0.05)，且在治疗后第4周末低频组HAMD-17入睡困难因子分及PSQI入睡时间因子均低于高频组(P<0.05)，提示右侧低频rTMS在改善抑郁症残留失眠症状，特别是入睡困难方面起效更快，疗效更佳。上述研究结果可能与右侧低频rTMS具有抑制大脑皮质过度觉醒，调节松果体褪黑素分泌，增加脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸释放及促进海马神经再生等一系列神经生物学机制有关[14]。最后，安全性方面，两组中不良反应主要涉及头痛和头昏，既往有学者认为这是一种一过性的肌肉紧张性疼痛[15]，本研究也发现随着治疗的进展部分受试者能逐步耐受。

综上所述，左侧高频或右侧低频rTMS均能有效改善抑郁症残留失眠症状，并不会显著增加不良反应的发生率。同时，本研究也发现右侧低频rTMS对抑郁症残留失眠症状起效更快，能显著缩短入睡潜伏期，但左侧高频rTMS在抗抑郁及延长睡眠周期方面疗效更优。本研究存在一定局限性，如缺乏假刺激组对照以减少安慰剂效应的干扰、缺乏多导睡眠监测等客观指标以降低评估偏倚、缺乏纵向研究以探索不同刺激参数的rTMS对抑郁症残留失眠症状的疗效是否存在可持续性，这有待今后通过更多、更全面的临床研究进一步验证。