嗜酸性粒细胞增多综合征1例报道

麻恒 庄起东 张巧丽 丁群力 邓在春 陈众博

[摘要] 嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）是一种病因尚未明确的罕见疾病，以血液和组织内嗜酸性粒细胞持续增多为特征，可造成多脏器损伤，主要靶器官包括皮肤、心脏、呼吸道、胃肠道及神经系统，临床诊断存在一定困难。我院近期诊断了1例HES，以发热、咳嗽为主要临床症状，伴有胸闷气促，皮肤出现红黑色皮下结节，实验室检查主要以血嗜酸性粒细胞增高为主，影像学表现以肺内浸润影为主要表现，经过正规激素治疗后症状明显改善，体温回归正常，皮肤结节消失，目前病情稳定未复发。嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）是一种临床罕见疾病，以血液和组织内嗜酸性粒细胞持续增多为特征，可造成多脏器损伤，主要靶器官包括皮肤、心脏、呼吸道、胃肠道及神经系统。该疾病由Hardy和Anderson于1968年首次提出，在人群中的发病率较低。根据WHO在2015年更新的监测及统计数据显示，HES发病率为0.036/100 000，死亡率约为9.3%[1]。因病例数量缺乏，该疾病发生发展以及治疗方案等多个方面在临床上尚无明确标准，许多该疾病有关的论点需要更多临床案例为基础进一步研究，本文报告1例嗜酸性粒细胞增多综合征患者的临床资料，为疾病研究提供实例支持。

[关键词] 嗜酸性粒细胞增多综合征;多脏器损伤;变应性肉芽肿性血管炎;糖皮质激素治疗

[中图分类号] R734          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2021）13-0151-04

嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）是一种病因尚未明确的罕见疾病，以血液和组织内嗜酸性粒细胞持续增多为特征，可造成多脏器损伤，主要靶器官包括皮肤、心脏、呼吸道、胃肠道及神经系统，临床诊断存在一定困难。我院近期诊断了1例HES，以发热、咳嗽为主要临床症状，伴有胸闷气促，皮肤出现红黑色皮下结节，实验室检查主要以血嗜酸性粒细胞增高为主，影像学表现以肺内浸润影为主要表现，经过正规激素治疗后症状明显改善，体温回归正常，皮肤结节消失，目前病情稳定未复发。

1 临床资料

患者女，50岁，家务，因“发热1周，声音嘶哑1 d”于2016年12月13日住入宁波大学医学院附属医院。2016年12月6日在家无诱因下出现发热，热峰40℃，伴咳嗽，稍剧，无痰，偶有胸闷、气促，遂至外院就诊，查血常规：白细胞：11.7×109/L;嗜酸性粒细胞比率：20.8%;嗜酸性粒细胞：2.43×109/L，血小板计数：122×109/L，予頭孢地嗪联合阿奇霉素针抗感染（具体剂量不详），治疗4 d无好转。2016年12月12日出现声音嘶哑。患者发病来体重无增减。既往体健，否认外地旅游史，否认疫区、疫水接触史，否认吸烟饮酒史。入院体检：体温37.3 ℃，脉搏102 次/min，血压121/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸19次/min，氧饱和度100%，神志清，精神软，颈部及锁骨上浅表淋巴结未及肿大。叩诊浊音，两肺呼吸音粗，闻及湿性啰音。心率102次/ min，律齐，未及病理性杂音。腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及。右侧肘部可见直径2 cm皮下结节，活动可，与局部组织无明显粘连，局部皮肤无红肿热痛，伴瘙痒;左踝部见直径5 cm左右皮损，稍高出皮面，呈红黑色，局部皮温稍高，不痛不痒，压之不褪色。入院化验：血常规+CRP：血白细胞：10.2×109/L，中性粒细胞百分比：53.6%，嗜酸性粒细胞绝对值：4.02×109/L，嗜酸性粒细胞百分比：39.4%，血小板计数：55×109/L，CRP：83.1 mg/L。谷丙转氨酶：100 U/L，谷草转氨酶：125 U/L。血肌钙蛋白I：0.14 ng/L。血降钙素原：0.07 μg/L。D二聚体：1272 μg/L。血总IgE：300.09 KIU/L。肾功能正常;血BNP正常;抗核抗体、风湿全套、免疫球蛋白+补体C3C4、肿瘤标记物、流行性出血热抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、乙肝表面抗原、艾滋病抗体、梅毒抗体、粪虫卵阴性、血肺吸虫抗体均未见异常。入院检查：心电图正常。心脏彩超：少量心包积液。腹部彩超：胆总管上部增宽。右肘部彩超：未见异常声像。左足踝彩超：左足踝关节内侧炎症可能（左足踝关节内侧皮下可见稍强回声，大小47 mm×10 mm，边界清，未见血供）。2016年12月14日查胸部CT平扫+增强：两肺炎症，两侧胸腔积液伴部分肺膨胀不全;心包积液;食管中下段偏厚;肝脾内密度异常。颅脑MRI平扫：右侧顶叶急性脑梗死。喉镜检查：右侧声带固定。

入院后予亚胺培南西司他丁针500 mg 静脉滴注，每8小时/次，联合万古霉素针1 g 静脉滴注，12 h/次，及多西环素肠溶胶囊口服抗感染。因急性脑梗死及D-二聚体增高，予以抗凝治疗。考虑患者多脏器累及、嗜酸性粒细胞异常，不能排除血液系统疾病，行骨髓穿刺检查：提示嗜酸性粒细胞比例明显增高;巨核细胞量中等，产血小板巨核比例偏低，血小板成簇未见。行右侧胸腔穿刺术，胸水细胞分类示嗜酸性粒细胞约占70%。同时，对左足踝部皮肤进行活检：镜下见表皮层状坏死伴上皮内水泡形成，真皮层血管广泛扩张、淤血，多灶状嗜酸性粒细胞浸润，部分血管壁纤维素性坏死伴腔内纤维素性血栓形成。基于全身多脏器累及、血嗜酸性粒细胞增高、胸水细胞分类、骨髓穿刺及皮肤病理结果，遂考虑嗜酸性粒细胞增多综合征。遂停用抗生素，改用甲强龙针40 mg静脉滴注，q12h/次，连续3 d，热退、左踝部皮损症状好转，肝酶降至正常，后改用泼尼松60 mg/d治疗。2016年12月20日复查胸部CT，双肺实变影吸收，嗜酸性粒细胞计数维持在正常范围内，病情稳定出院。

2017年5月22日左右停用激素，于2017年6月22日再次出现发热，伴双下肢散在皮疹，暗红色，质硬，高出皮肤表面并入院治疗，予以激素治疗后，热退、皮疹减褪后出院，2017年7月1日开始治疗方案：强的松片50 mg/d+环磷酰胺片100 mg qd，2017年9月1日后逐渐减用强的松片剂量至12.5 mg/d长期维持。最近一次随访日期为2017年11月13日，继续予强的松片12.5 mg/d治疗，病情稳定，未复发。

2 讨论

嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）可定义为一组病因不明的疾病， 主要以骨髓、外周血及组织中嗜酸性粒细胞增多为特点，可同时累及多组织、器官[2]。HES可造成多脏器损伤，主要靶器官包括皮肤、心脏、呼吸道、胃肠道及神经系统。目前上国际上认为嗜酸性粒细胞激活导致疾病的发病机制为通过直接细胞毒性效应和激活其他的炎症细胞[3]，曾有报道[4]支持上述观点 。

目前临床上广泛接受的诊断标准为：（1）血中嗜酸性粒细胞计数增多（≥1.5×109/L），并伴有相应的症状及体征，持续6个月以上;（2）排除其他原因引起的嗜酸性粒细胞增多及外周血总IgE升高疾病，如非粒细胞缺乏肺曲霉菌病中的变应性支气管肺曲霉菌病（Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），也会表现为外周血嗜酸性粒细胞增加，血清IgE>1000 IU/mL，GM试验对该病诊断有较大价值，但该患者呼吸道相关症状体征及影像学表现与该疾病不符，故不考虑该疾病;支气管哮喘外周血变应原特异性IgE增高，结合患者病情发作特征及病史，暂不考虑支气管哮喘。另需排除寄生虫感染、变态反应、药物等;（3）组织器官存在嗜酸性粒细胞浸润或由此引起损害。

本例患者病初出现右手肘、左足踝部皮损，入院后一过性的肌钙蛋白升高，肺部浸润性阴影、肝脾的异常密度以及右侧顶叶急性脑梗死，都是其多脏器多系统累及的表现。推测主要由局部嗜酸性粒细胞聚集，并释放碱性蛋白、阳离子蛋白、过氧化氢酶及多种细胞因子等有毒物质造成。其中碱性蛋白可促进血小板活化聚集，且阳离子蛋白可抑制血栓调节素的抗凝活性，从而造成血小板消耗性下降同时，往往伴发血栓形成[5]。首次入院时曾出现一过性的血小板下降，同时伴发踝部皮肤坏死，术后病理证实患处血管存在纤维素性血栓。由此推断，右侧顶叶急性脑梗的病理生理机制，多为嗜酸性粒细胞局部浸润后通过释放多种毒性蛋白或细胞因子引起局部血栓性脉管炎。患者首次发病到我院就诊至停激素后再次出现嗜酸性粒细胞增高及皮疹，病程超过6个月;两次住院期间也排除了常见的病因;HES累及皮肤时组织病理可以见到血管周围嗜酸性粒细胞浸润[6]，受累皮肤病理证实了组织存在嗜酸性粒细胞浸润特点。所以，本病例符合 HES诊断标准。

虽然HES上述三条诊断标准已被广泛接受，但该患者在诊断过程中与变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome，CSS）鉴别十分困难。CSS以嗜酸性粒细胞肉芽肿形成伴多动脉炎为特征， 其诊断标准包括：（1）哮喘;（2）全血细胞计数中嗜酸性粒细胞>10%;（3）单神经病， 多发性单神经病或多发性神经病;（4）影像学可见的一过性或游走性肺部浸润;（5）鼻窦异常;（6）活检发现血管外嗜酸性粒细胞浸润。符合以上4条或以上标准对于CSS的敏感度为85%，特异度99.7%[7]。此患者存在血中嗜酸性粒细胞增多且超过10%，存在喉返神经受累，胸部CT也提示肺部浸润影，皮肤活检确认局部组织嗜酸性粒细胞浸润，也满足了CSS诊断标准6条中的4条，但最终考虑HES原因如下：（1）CSS早期常表现为哮喘或过敏性鼻炎，而出现嗜酸性粒细胞浸润常提示中期。有报道称[8]，几乎所有的患者均存在哮喘病史。但本患者以嗜酸性粒细胞多脏器浸润起病，迄今为止，仍无哮喘及过敏性鼻炎病史和症状;（2）CSS神经受累多为外周神经受累，曾有报道[9]显示18例CSS患者均为外周神经受累，而此患者表现为右侧声带固定，考虑喉返神经麻痹，即中枢神经受累，且无外周神经受累表现;（3）研究表明[8]，约60%患者MPO-ANCA阳性，本例患者多次ANCA检测均阴性;（4）患者虽存在血管外嗜酸性粒细胞浸润，但缺乏CSS特征性的血管炎及血管外坏死性肉芽肿病理表现，且病理提示血管内血栓形成，这正是HES病理特点。

治疗上，HES病因尚未彻底明确， 暂无特效治疗方案[10]。针对HES的治疗重点在于减少嗜酸性粒细胞的数目，从而减轻其对靶器官的损害[11]。目前系统应用中到大剂量糖皮质激素是该病的一线疗法[12]，国外曾报道[13]188例HES患者中，141例患者单一使用糖皮质激素进行初始治疗，其中120例治疗有效，平均初始剂量为强的松40 mg/d，平均维持剂量为强的松10 mg/d，治疗时间2个月到20年不等。其他治疗药物包括羟基脲、干扰素、环孢霉素、IL-5抗体及伊马替尼等。骨髓/外周血干细胞同种异体移植已在部分患者中尝试，尽管在某些病例中成功，但报道的患者数量有限，因此在HES中的作用还没有很好地确定，而白细胞去除术可引起高白细胞和嗜酸性粒细胞计数的短暂减少，但不是一种有效的维持治疗[14]。另有研究发现，外用臭氧能够有效改善特应性皮炎、湿疹、银屑病等炎症性皮损，并可有效缓解瘙痒，提高患者的生活质量[15]，但由于病例数量较少，其作用尚未明确。由于HES病理特点主要为动静脉血管栓塞，故易合并血管栓塞事件等。有文献表明，大約25%的HES患者可能出现血栓栓塞[16]，故在激素治疗基础上常联合抗凝或抗血小板治疗。本患者考虑HES且合并脑梗死后立即使用糖皮质激素治疗，同时联合抗凝治疗。出院后继续予强的松片治疗，总疗程达半年后撤药，但停用1个月后再次复发，后行正规激素治疗后病情稳定，未再复发。

综上所述，若患者存在血嗜酸性粒细胞增高，且发生多脏器多系统受累时，在排除常见疾病后（尤其是CSS），需考虑HES可能。尽管HES是少见病，但常引起多脏器损害，可引起神经系统受损表现。HES也是脑血管病、周围神经病的少见原因，不容忽视，应重视常规化验及检查，及早发现、及时治疗，避免出现不可逆转的危及生命的终末器官损害[17]。有研究表明，超声心动图能够早期发现心脏的改变， 在该病的诊断中有重要作用[18]。HES的治疗目标是减少嗜酸性粒细胞及其介导的器官损害，目前常用的治疗方法包括糖皮质激素、细胞毒药物、α-干扰素及甲磺酸伊马替尼、生物制剂、自体/同种异体造血干细胞移植、骨髓移植等，而糖皮质激素是治疗HES中应用最广泛、最有效的手段[19]。患者应尽早使用糖皮质激素作为初始治疗，降低嗜酸性粒细胞多脏器损害。激素治疗疗程长短不定。从本病例看，激素使用半年撤药后再次复发，复发后使用激素仍然有效。同时，抗凝和抗血小板聚集治疗对于嗜酸性粒细胞疾病引起的血栓性脑血管疾病有很重要的预防作用[20]，故必要时联合抗凝或抗血小板治疗。

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（收稿日期：2020-11-12）