重组人血管内皮抑制素注射液治疗2例ALK融合肺腺癌并心包转移体会并文献复习

王莉　　张建勇

[摘要] 目的 提高重组人血管内皮抑制素注射液治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合肺腺癌并心包转移的认识。 方法 分析遵义医科大学附属医院2017—2018年收治的2例肺腺癌并心包转移的患者，以“肺腺癌、重组人血管内皮抑制素注射液、心包转移”为检索词检索中国生物医学文献服务系统（SINOMED）、万方医学数据库及维普信息资源系统，以“Adenocarcinoma、Pericardial metastasis、Recombinant human endostatin injection”为检索词检索Pubmed检索系统，并结合检索文献进行分析。 结果 2例患者均为中青年，第1例为化疗后2+年病情进展，使用抗血管生成药物恩度心包腔内注射后心包积液吸收，效果明显;第2例为诊断肺腺癌后服用克唑替尼治疗，出现心包积液，考虑疾病进展，予心包腔内注射药物恩度，心包积液有所吸收，但病情反复，效果差，现已去世。检索国内外相关文献，国内文献40余篇，外文文献70余篇。总结国内外文献，对腔内注射药物治疗相关报道较多，双药联合治疗较单药治疗疗效更好，但双药联合治疗副作用较单药多，因此临床上对于腔内注射药物的选择根据患者病情制订个体化的方案。 结论 肺腺癌并心包积液治疗主要以治疗原发病为主，恩度腔内治疗效果不一，仍需进一步研究探讨其可能机制。

[关键词] ALK融合;肺腺癌;重组人血管内皮抑制素注射液;心包转移

[中图分类号] R733          [文献标识码] C          [文章編号] 1673-9701（2021）13-0148-03

Experiences and literature review of recombinant human endostatin injection in treating two cases of ALK-fusion lung adenocarcinoma with pericardial metastasis

WANG Li   ZHANG Jianyong

Ward Ⅱ， Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi   563000， China

[Abstract] Objective To improve the understanding of recombinant human endostatin injection in the treatment of patients with anaplastic lymphoma kinase（ALK）-fusion lung adenocarcinoma and pericardial metastasis. Methods Two patients with lung adenocarcinoma and pericardial metastasis from 2017 to 2018 in the Affiliated Hospital of Zunyi Medical University were analyzed. The Chinese Biomedical Literature Service System（SINOMED）， Wanfang Medical Database and VIP Information Resource System were searched with "lung adenocarcinoma， pericardial metastasis， recombinant human endostatin injection" as the key words， and Pubmed Retrieval System was searched with “adenocarcinoma， pericardial metastasis， endostar” as the key words. The analysis was made with the retrieved literatures. Results The two patients were young and middle-aged. As for the first case， two years after chemotherapy， pericardial effusion was absorbed after anti-angiogenic drug endostar injection into pericardial cavity， with obvious effect. The second case was treated with crizotinib after diagnosis of lung adenocarcinoma. Pericardial effusion occurred. Considering the progress of the disease， endostar was injected into the pericardial cavity. Pericardial effusion was absorbed， yet with relapse of illness and poor effect. This case died. Relevant literatures at home and abroad were retrieved and summarized. There were many reports on intracavitary drug injection. Double-drug combination therapy has a better curative effect than single-drug therapy， but double-drug combination therapy has more side effects than single-drug therapy. Therefore， clinically， the selection of intracavitary drug injection should be individualized according to the patients condition. Conclusion The lung adenocarcinoma complicated with pericardial effusion is mainly treated as the primary disease， and endostar shows different therapeutic effects in cavity. Further research is still needed to explore its possible mechanism.

[Key words] ALK fusion; Lung adenocarcinoma; Recombinant human endostatin injection; Pericardial metastasis

肺癌已成为全球范围内最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率呈逐年上升趋势，成为死亡率極高的疾病[1-4]。肺腺癌是肺癌中常见的病理类型，晚期易合并心包积液，出现心包填塞和心力衰竭，影响患者的呼吸、循环功能。其治疗以置管、利尿、注射化疗药物为主;血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在恶性胸腹腔积液的形成过程中发挥十分重要的作用，恶性心包积液中VEGF 水平也较良性心包积液明显上升[5-9]。本研究通过心包腔内注射重组人血管内皮抑制素注射液（商品名：恩度，规格：15 mg/3 mL，先声药业，批号：201912074）治疗肺腺癌恶性心包积液2例，对心包腔内药物注射有一个更好的认识，探讨其疗效不一的可能机制，为恶性心包积液的治疗提供新的思路及依据，现报道如下。

1 临床资料

1.1病例1

患者49岁，男，2015年1月因咳嗽、咳痰，于重庆西南医院胸膜活检组织明确病理活检诊断为肺腺癌，并予规律化疗6周期后停药（培美曲塞+卡铂），外院规律复诊，疾病稳定;2017年4月因病情进展，出现心包积液就诊于我院，心包置管积液，病理明确诊断为转移性肺腺癌，予心包腔内注射恩度1周2次治疗，连续2周，后心包积液吸收，查心包彩超提示无心包积液，后多次返院外周予恩度化疗，同时间断化疗，因不能耐受化疗副作用，有明确ALK融合突变，予克唑替尼治疗，因患者不能耐受化疗所致副作用，使用克唑替尼后疾病进展，现使用阿来替尼治疗至今，心包积液一直未复发。

1.2 病例2

患者49岁，女，2018年6月因咳嗽、咳痰住院治疗，行支气管镜病理明确诊断为肺腺癌，基因检测提示ALK融合突变，予克唑替尼治疗，服用8个月后行胸部CT提示疾病进展，出现心包积液，考虑出现克唑替尼耐药，因拒绝全身化疗，心包积液细胞病理检查仍提示转移性腺癌，再次行基因检测仍提示ALK融合突变，继续靶向药物，针对胸腔及心包积液，分别予贝伐珠单抗及恩度腔内注射，经治疗后胸腔积液无好转，心包积液有吸收，但该患者疾病进展快，整体治疗效果差，于2019年4月已去世。

2 文献复习

目前，对于恶性心包积液，心包腔内注射药物因其疗效显著、方便，已成为治疗心包积液的一个重要的选择方式;其腔内注射的药物有铂类化学治疗药物、非铂类化学治疗药物、生物免疫制剂、中成药制剂、多种药物联合等;其中，重组人血管内皮抑制素属于非铂类化学治疗药物，以“肺腺癌、心包转移、重组人血管内皮抑制素”为检索词，检索中国生物医学文献服务系统（SINOMED）、万方数据库、维普信息资源系统、中国知网，其相关报道有40余篇;以“Adenocarcinoma、Pericardial metastasis、Recombinant human endostatin injection”为检索词检索Pubmed检索系统，共检索出70余篇;总结国内外文献，对腔内注射药物治疗相关报道较多，但对其疗效，主要为双药联合治疗较单药治疗疗效更好，但因双药联合治疗药物副作用较单药多，因此临床上对于腔内注射药物的选择根据患者病情制订个体化的方案。

3 讨论

恶性心包积液是肺腺癌常见的并发症之一，是恶性肿瘤的终末期表现，严重影响患者的生活质量、治疗及预后。当前主要的处理方式为利尿、穿刺引流、心包腔内注射药物、治疗原发肿瘤病变等[4]。肿瘤性心包积液主要为肿瘤累及心包后形成新生血管，在各种炎症细胞及因子的作用下，形成血性心包积液。ALK是由跨膜和胞质酪氨酸激酶结构域组成的氨基酸蛋白质，其突变主要由ALK基因与棘皮动物微管蛋白样4的融合引起，通过诱发下游通路相关信号激活起到致癌驱动因子的作用，从而参与非小细胞肺癌的发生[10-12]。血管生成是除肿瘤的生长、转移和侵袭之外，癌症发生发展的另一个重要的病理因素。血管内皮细胞生长因子是近年来证实在恶性胸腹腔积液形成过程中发挥重要的因子，其表达明显上升，使得血管生成抑制剂应运而生，是控制肿瘤进展的一种关键方法[13]。重组人血管内皮抑制素即恩度，是治疗肿瘤的新型生物制剂，于2002年经中国国家食品药品监督管理局批准进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验[14]，在抗肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用，与贝伐珠单抗均作用于VEGF抗血管生成;但贝伐珠单抗较少应用于心包腔内注射，曾有1例报道用于心包腔内，但未在临床上广泛应用[15-17];而恩度目前广泛应用于心包腔内注射。魏蕾等[18]研究表明采用恩度单药30 mg心包腔内给药肺癌晚期大量心包积液患者，在治疗及随访过程中未见任何不适表现，疗效明显，副作用小。而本文中2例患者使用恩度行局部化疗，1周2次，每次30 mg，连续2周;第1例男性患者诊断为肺癌全身化疗后病变进展，通过心包腔内局部用药，心包积液吸收，症状好转，多次复查未见新增心包积液，现使用靶向药物治疗中，疾病稳定;第2例为诊断肺癌后使用克唑替尼靶向药物治疗，因药物耐药出现疾病进展，治疗过程中呈使用恩度心包腔内化疗，贝伐珠单抗胸腔内注射，虽心包积液有吸收，但效果差，疾病进展。通过对2例患者的治疗，体会如下：①2例均为肺腺癌合并心包积液，对恩度腔内注射均有治疗反应，但第1例为男性患者，有吸烟史，无胸腔积液，于化疗后出现疾病进展，仅出现一个部位的积液，治疗后仍能很好的维持;第2例为女性患者，无吸烟史，诊断明确后即加用靶向药物治疗，很快出现药物耐药，并存在多浆膜腔积液，心包积液经局部注射恩度治疗后有吸收，但胸腔积液无明显好转，病情发展快，是否恩度对肿瘤单一部位的治疗效果较多浆膜腔积液治疗效果更好，需进一步探讨。②2例有ALK融合突变，但使用靶向药物治疗时间不一，女性患者使用靶向药物后进行局部药物化疗，是否有靶向药物耐药后导致肿瘤致病因子结构改变，化疗效果差，加快疾病进程;同时化疗后是否能改变患者致病因子，影响预后。③腺癌已成为非小细胞肺癌主要的病理类型，在中青年患者中，肺癌发病率逐年上升，且男性肺腺癌检出率较以往有上升趋势，是否与环境、生活习惯、饮食、肺癌年轻化有关;同时，在同等条件下，男性的治疗效果较女性更佳，其具体机制有待进一步研究，但分析的样本过少，有局限性，是否存在个体差异需大量数据分析总结，从而更好地为临床服务及指导新的方向。

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（收稿日期：2020-12-03）