西格列汀对应用大剂量胰岛素效果欠佳的2型糖尿病的疗效分析

梁焯辉，刘倩雯，梁红玉，赵凡，区苑清，黎惠贞

(江门市人民医院内分泌科，广东 江门 529000)

目前，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病率不断增高，而血糖控制达标率却不容乐观。T2DM主要是由环境和遗传等多种因素共同导致的代谢紊乱性疾病，临床表现以血糖升高为主[1]。胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能受损是诱发2型糖尿病发生发展的重要原因[2]。有效的血糖控制是目前公认的改善T2DM近远期预后的关键措施，但部分T2DM患者口服血糖药物后仍控制不佳[3]。目前，胰岛素治疗是糖尿病患者常用手段，但部分糖尿病患者存在胰岛素抵抗，导致胰岛素治疗效果欠佳，而加大胰岛素剂量血糖仍然无法得到有效的控制，对于此类患者需要联合具有增加胰岛素敏感性的药物进行治疗，以期有效控制血糖水平。治疗2型糖尿病一线主要药物为二甲双胍、吡格列酮等，而在我国一线药物治疗的糖尿病患者中，仍存在血糖控制不佳者。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DDP-4)抑制剂西格列汀是一种新型口服降糖药，可为治疗血糖控制不佳患者提供新的选择[4]。本研究旨在探讨应用大剂量胰岛素后血糖控制仍欠佳的2型糖尿病患者，联合DDP4抑制剂治疗的临床疗效及安全性，望为临床治疗T2DM提供新的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江门市人民医院于2018年10月至2019年10月收治的180例2型糖尿病患者为研究对象，所有患者均符合1998年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)关于2型糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlC)高于7.0%，或空腹血糖(fasting blood-glucos，FPG)不低于7.0 mmol/L和餐后2 h血糖(blood glucose at 2 h postprandial，2 h-PG)不低于10.0 mmol/L。纳入标准：(1)符合WHO中有关T2DM 诊断标准；(2)单用胰岛素治疗12周以上，每日剂量>50 U，血糖仍控制不佳者。排除标准：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他类型糖尿病者；(2)合并心、肝、肾等严重系统性疾病者；(3)合并分泌系统疾病、恶性肿瘤者；(4)合并精神病、感染性、自身免疫性疾病者；(5)近期内口服降糖类药物治疗者；(6)合并与糖尿病相关的急性并发症者。将180例患者分为3组，每组各60例。A组加用西格列汀治疗24周，B组加用二甲双胍治疗24周，C组加用吡格列酮治疗24周。各组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经医院伦理委员会批准，符合医学伦理学标准。

1.2 方法

所有患者均给予胰岛素治疗，每日剂量>50 U。A组加用西格列汀治疗24周，B组加用二甲双胍治疗24周，C组加用吡格列酮治疗24周，治疗分为导入期、治疗中段阶段(前12周)和治疗后段阶段。(1)导入期(第1～2周)A组应用西格列汀片(默沙东制药有限公司，0.1 g/粒)0.1 g/d；B组应用二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，0.5 g/粒)0.5 g/次，2次/d；C组应用吡格列酮胶囊(四川绿叶制药股份有限公司，30 mg/粒)30 mg/d，期间记录起始胰岛素剂量、收集观察指标和记录不良反应发生频率。(2)治疗中段阶段(前12周)按导入期治疗方案应用12周，根据血糖情况调整胰岛素剂量，记录胰岛素剂量、收集观察指标、记录不良反应发生频率。(3)治疗后段阶段(后12周)B组二甲双胍剂量增加至1 g/次，2次/d，其他两组剂量不变。根据血糖情况调整胰岛素剂量，所有患者治疗过程中均需密切监测血糖情况并及时调整胰岛素剂量，治疗过程中均未出现严重不良反应。

表1 各组一般资料比较

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 显效：FPG及2h-PG持续显示为正常水平；有效：FBG及2h-PG水平较治疗前降低≥20%；无效：FBG及2h-PG水平较治疗前降低<20%或升高。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 胰岛功能水平检测 于清晨采集患者治疗前后空腹静脉血5 mL，3 000 rpm离心10 min，留血清待测。采用AU680型全自动生化分析仪及配套试剂盒(美国贝克曼库尔特公司)检测空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、餐后2 h 胰岛素(insulin 2 h after meal，2 h INS)、空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)、餐后2 h C肽(C peptide 2 h postprandial，2 hCP)、胰岛B细胞功能水平(levels of islet B cell function，HOMA-B)及胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)。

1.3.3 糖脂代谢水平检测 采用高压液相色谱法测定血清糖化血红蛋白 (glycated hemoglobin，HbAlc)；采用AU680型全自动生化分析仪及配套试剂盒(美国贝克曼库尔特公司)检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。

1.3.4 肝功能水平检测 采用日立7060型全自动生化分析仪及配套试剂盒(日本日立公司)检测尿素氮 (urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基转移酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶 (aspartate amino transferase，AST) 及血肌酐 (serum creatinine，Scr)。

1.3.5 炎症因子水平检测 采用Model550全自动多功能酶标仪(美国BIO-RAD公司)，通过酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测炎性因子血清白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C-Reactive Protein，CRP)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，所用试剂盒购置美国BIOTANG公司。记录治疗过程中出现的不良反应事件。其中低血糖事件，以血糖≤3.9 mmol/L为低血糖事件，血糖≤2.8 mmol/L并出现意识障碍或需他人协助为严重低血糖事件。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 三组临床疗效比较

治疗后，A组总有效率为95.0%，高于B组的91.7%和C 组的88.3%，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组治疗后临床疗效比较[n(%)]

2.2 各组治疗前后胰岛功能水平比较

治疗前，各组FINS、2 h INS、FCP、2 h CP、HOMA-B及HOMA-IR水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，各组FINS、2 h INS、FCP、2 h CP、HOMA-B水平明显升高，HOMA-IR显著降低(P<0.05)，A组HOMA-B水平高于B和C组(P<0.05)。见表3。

表3 各组治疗前后胰岛功能水平比较

2.3 各组治疗前后糖脂代谢水平比较

治疗前，各组HbAlc、FPG、TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，各组HbAlc、FPG、TG、LDL-C水平均明显下降(P<0.05)，各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 各组治疗前后糖脂代谢水平比较

2.4 各组治疗前后炎性因子水平

治疗前，各组CRP、IL-6和TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，各组CRP、IL-6和TNF-α水平较治疗前显著降低(P<0.05)，各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 各组治疗前后炎性因子水平比较

2.5 各组治疗前后肝肾功能指标比较

治疗前后，各组肝肾功能指标ALT、AST、BUN和Scr水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 各组治疗前后肝肾功能指标比较

2.6 各组治疗过程中不良事件发生情况

各组治疗过程中均未发生严重低血糖事件，A组低血糖等不良反应发生率为6.7%，低于B组的23.3%和C组的25.0%(P<0.05)。见表7。

表7 各组治疗过程中不良事件发生情况[n(%)]

3 讨论

目前，随着生活方式的改变、工作节奏的变化，高糖、高脂、高盐的饮食摄入，2型糖尿病的发生率呈不断上升的趋势，对人类的健康已造成了严重的影响[5]。研究[6]表明，对患者进行良好的血糖控制，可以延缓其并发症的发生，进而提高患者的生活质量，降低医疗费用。选择合理有效方便安全的降糖方案，有利于慢病管理的上下联动，使患者的血糖控制得更好，从而降低并发症的发生。但部分糖尿病患者存在胰岛素抵抗，采用大剂量胰岛素治疗后血糖仍然控制不佳，因此需要对此类患者增加有胰岛素增敏作用的药物进行联合治疗[7]。近些年，2型糖尿病的治疗方案不断完善，患者的血糖控制总体逐渐趋于良好，但仍然有大部分患者对血糖波动控制较差，且部分传统的降血糖药物对降低患者餐后血糖波动贡献率小，不良反应较大等，导致患者的依从性较差，进而降低了治疗效果。目前，临床使用较多的糖尿病药物为噻唑烷二酮类和双胍类。噻唑烷二酮类药物容易造成患者体重增加，增加心衰发生的风险[8]；双胍类药物长期服用会导致多种不良反应，如胃肠道不适、增加乳酸含量，加大代谢综合征患者乳酸中毒的风险[9]。因此，部分患者无法长期使用噻唑烷二酮类和双胍类药物，只能加大胰岛素的使用剂量，导致胰岛素抵抗加剧，体重明显增加。选择安全有效的降糖药对治疗胰岛素抵抗的2型糖尿病患者具有重要的意义。

DPP-4抑制剂是一类新型的口服降糖药，可稳定肠促胰岛素、胰高血糖素样肽1 (glucagon-like peptide 1，GLP-1)和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide，GIP)的循环水平，从而增加葡萄糖介导的胰岛素分泌，GLP-1也能减少胰高血糖素的分泌。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，促进GLP-1和GIP的表达，进而提高血清胰岛素水平和降低血清胰高血糖素，以葡萄糖依赖的方式改善高血糖[10-11]。在2型糖尿病的治疗中，不仅要对患者的血糖进行严格的控制，还应尽量减少其血糖波动幅度和不良反应的发生。另外，血脂的控制也十分的重要，安全有效、长久地改善患者的血糖血脂已成为2型糖尿病治疗及降低大血管和微血管并发症发生的重要研究方向[12-13]。二甲双胍、吡格列酮在治疗2型糖尿病中已取得显著的疗效，其作用机制为增加机体组织对胰岛素的敏感度，提高胰岛素介导的葡萄糖利用率，并抑制肝糖原异生，改善胰岛素抵抗的状态[14-15]。本研究发现，DDP-4抑制剂西格列汀治疗2型糖尿病可取得和传统降糖药二甲双胍、吡格列酮相当的疗效。另外，西格列汀治疗后可显著提高患者胰岛功能，改善糖脂代谢水平，降低机体慢性炎症反应，且不损伤肝脏功能。此外，西格列汀治疗后HOMA-B水平高于B和C组，可见西格列汀能够进一步提高对胰岛B细胞的保护作用，增加其对葡萄糖的反应，在高糖条件下促进胰岛素分泌，从而增加组织细胞对葡萄糖的利用率[16]。对各组治疗过程中不良反应发生情况的统计发现，各组治疗过程中均未发生严重低血糖事件，但A组治疗过程中低血糖等不良反应发生率为6.7%，低于B组的23.3%和C组的25.0%，即西格列汀可降低低血糖发生率，但未增加胃肠道不良反应，安全性较高。

综上所述，DDP-4抑制剂西格列汀相比传统口服降糖药，在显著改善患者血糖状况的同时，不增加低血糖等不良反应的发生，并对胰岛B细胞起着潜在的保护作用，可作为与胰岛素联合用药治疗的理想选择。