磷酸肌酸钠联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效

易爽，余波，庞侯旭

(1.三六三医院儿科，四川 成都 610041；2.达州区人民医院儿科，四川 达州 635000)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy of newborn，HIE)是临床较为常见的一种疾病[1]。病情重、病死率高，严重者可伴有严重不良后遗症如智力障碍、癫痫、脑性瘫痪等，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一。HIE患儿血气分析指标均伴有不同程度异常，释放大量血清炎症因子，且炎症因子的释放水平与患儿病情密切相关，其改善情况在评估HIE患儿疗效上具有重要作用[2-3]。神经节苷脂是临床上治疗神经损伤的一种新型药物，在改善脑神经功能上效果较显著。磷酸肌酸钠(creatine phosphate sodium，CP)则是人体自有的内源性活性物质，可促进细胞能量代谢及微循环，有效减少缺血再灌注的氧自由基生成[4]。本研究拟分析CP联合神经节苷脂治疗对HIE的临床疗效及其对患者血清炎性因子、血气指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集达州区人民医院2015年4月至2020年4月收治的274例经CT或MRI确诊的HIE患儿临床资料。根据不同的药物治疗方法分为对照组(n=130)和研究组(n=144)。对照组中，男性81例，女性49例；胎龄37～41周，平均(37.41±1.64)周。研究组中，男性90例，女性54例；胎龄37～42周，平均(38.44±2.14)周。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)均符合HIE的诊断标准[5]，且均为足月儿，入院年龄<1 d；(2)临床资料无缺损或丢失；(3)未合并其他恶性疾病；(4)入院前未接受任何治疗。排除标准：(1)合并先天性神经系统感染患儿；(2)合并凝血功能障碍；(3)合并血液、免疫系统障碍；(4)合并脑萎缩、先天性畸形等疾病。

1.2 方法

两组患者均给予纠正酸中毒、维持电解质平衡、降低颅内压等常规综合治疗。对照组在此基础上给予神经节苷脂(北京赛升药业股份有限公司)治疗20 mg/d，7 d为1个疗程。研究组则在对照组的基础上加用磷酸肌酸钠(吉林英联生物制药股份有限公司)，每次0.5 g，1次/d，在30～45 min内静脉滴注，7 d为1个疗程。两组均治疗两个疗程。

1.3 观察指标

(1)比较两组患儿临床疗效。显效：患者症状完全消失，体征恢复，惊厥消失；有效：症状改善明显，体征改善明显；无效：临床症状、体征无改善或加重，患儿死亡[6]。总有效率=(治愈+显效+有效)/ 总例数×100%。(2)比较两组患儿治疗后反射、肌张力等临床表现的恢复时间。(3)比较两组患儿治疗前后炎性因子水平变化情况，炎性因子指标包括白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、超敏 C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)，上述炎性因子均采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法检测，试剂盒由上海莱尔生物科技公司提供。(4)比较两组患儿治疗前后血气分析指标变化情况。包括 pH值、动脉血氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)和动脉血氧饱和度(oxygen saturation，SaO2)，采用丹麦雷度血气分析仪检测。(5)采用新生儿神经行为(neonatal behavioral neurological assessment，NABA)评分标准评估两组患儿神经功能情况。NABA评分：包括行为能力、主被动肌张力、一般评估及原始反射5个方面，共计20项，每项计2分，共40分，≥35分为正常。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效

治疗后，对照组总有效率为73.08%，低于研究组的90.28%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿临床比较[n(%)]

2.2 两组治疗后临床表现恢复时间比较

治疗后，研究组患儿原始反射、肌张力、意识、可吸吮、眼部运动功能恢复时间及呼吸衰竭的纠正时间均较对照组明显缩短(P<0.001)。见表2。

表2 两组患儿治疗后临床表现恢复时间比较

2.3 两组炎症因子水平比较

治疗后，两组患儿血清IL-8、IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均较治疗前降低，且研究组下降幅度比对照组更显著(P<0.001)。见表3。

表3 两组患者儿治疗前后炎症因子水平比较

2.4 两组血气分析指标变化情况比较

治疗后，两组患儿pH值、PaO2、SaO2水平均较治疗前升高，PaCO2水平较治疗前降低，且研究组指标变化均优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿治疗前后血气分析指标变化情况比较

2.5 两组患儿治疗前后NABA评分比较

治疗后，两组NABA评分均较治疗前增高，且研究组治疗后3 d、7 d、14 d的NABA评分均高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患儿治疗前后NABA评分比较分)

3 讨论

临床约80%的HIE是由围产期窒息引起，中、重度窒息及宫内窒息分别占50%、40%[7]。HIE的死亡和伤残率为10%～30%，可导致患儿出现癫痫、痉挛抽搐等临床症状，给家庭和社会带来一定的压力。导致HIE及疾病变化的机制较多，包括脑血管自主调节障碍、能量代谢障碍等，进而导致神经细胞凋亡、细胞内钙超载；脑细胞氧化功能异常，电解质失衡，出现脑水肿；脑血管通透性增加，血浆流失、水肿产生，血管受到压迫，血液供应受阻，缺血加重，严重者可造成颅内出血[8-9]。除维持患儿颅内压、通气功能正常等外，通过选择合适的药物治疗以促进脑部神经细胞生长和修复、抑制脑细胞凋亡及清除氧自由基等，可有效改善HIE患者的预后[10]。

神经节苷脂是含唾液酸的鞘糖脂，神经系统中含量最为丰富[11]，在HIE中可抑制细胞内钙的超载及缺血缺氧下CO的合成增加，保护脑组织、减轻脑水肿，尤其是可加速损伤神经组织的再生修复，促进损伤后的神经元再生、改善神经传导[12]。对于HIE患儿出现的神经元损伤，及时给予其针对性的有效治疗，可较高效地降低致残率，一定程度上避免了部分神经后遗症的发生及发展。且外源性的神经节苷脂可通过血脑屏障，调控细胞生长和分化、增强病灶区供血、减少细胞凋亡，缓解HIE患儿的病情并改善预后[13]。CP是肌酸和磷酸组成的化合物，多存在于肌肉和其他类如脑、神经细胞等兴奋性组织，在细胞代谢中充当最主要、直接的供能物质，可保护机体免受氧自由基的损害，对因疾病或理化因素造成的细胞损伤提供一定的保护和修复[14-15]。本研究显示CP联合神经节苷脂治疗HIE，总有效率达95%，显著优于神经节苷脂单独治疗HIE，与Massaro等[16]研究基本一致。

Haghighatdoost等[17]指出，IL-8、IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎症因子指标水平变化情况与HIE患儿病情密切相关。hs-CRP属于一种免疫调节蛋白，在缺氧、感染后会急剧上升；TNF-α由单核-巨噬细胞系统产生及分泌，多存在于神经元中，当大脑出现缺血、缺氧，其水平亦会上升[18]。本研究显示，上述炎症因子水平在脑损伤后其血清浓度水平均明显上升，提示这些炎症因子在HIE发病中可能具有重要作用。本研究还发现，应用CP联合神经节苷脂治疗后，患儿pH值、PaO2和SaO2水平升高，与果崇慧等[19]研究相符，且CP联合神经节苷脂治疗组的PaCO2水平降低程度优于单独采用神经节苷脂治疗的HIE患儿，提示CP联合神经节苷脂治疗改善HIE血气指标效果更佳。同时，对比两组治疗3、7、14 d后的NABA评分与HIE患儿原始反射、肌张力等临床症状恢复时间均显示，CP联合神经节苷脂治疗HIE疗效更为突出。

综上所述，采用CP联合神经节苷脂治疗HIE可提高其临床疗效，改善血气分析指标，降低炎症因子水平，提高NABA评分，值得临床借鉴使用。