黄葵胶囊联合ACEI/ARB治疗糖尿病肾病的meta分析 *

王萧钧，李介珍，王莉红，聂丹凤，王 璇

(上海市北新泾街道社区卫生服务中心内科病房 200050)

糖尿病肾病(DKD)是由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率(GFR)低于60 mL/(min·1.73 m2)或尿清蛋白/肌酐比值(ACR)高于30 mg/g持续超过3个月。我国成人糖尿病患病率为10.4%，其中60 岁以上的老年人糖尿病患病率在20% 以上，DKD在糖尿病人群中的发生率为20%～40%[1]。DKD发病机制复杂，影响因素繁多，目前西医药物治疗以控制血糖、控制血压、控制血脂、减少尿清蛋白为主，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在DKD治疗中被广泛使用，相较于西药作用于单一靶点、疗效有限的情况，中药有来源丰富、成分多样、多靶点、多途径发挥作用的优势。黄葵胶囊是以中医理论为依据，应用现代研究技术方法研制开发的药物。黄葵胶囊的主要成分是黄蜀葵花，黄蜀葵花有效成分为黄酮类化合物。运用液相色谱-质谱联用导向筛选技术分析推测出金丝桃苷、杨梅素、槲皮素、芦丁和异槲皮素可能是黄葵胶囊中肾保护活性物质，其保护作用可能与抗脂质过氧化、减轻线粒体损伤有关[2]。近年来，关于黄葵胶囊联合ACEI/ARB类药物治疗DKD的临床实验较多，本研究对黄葵胶囊联合ACEI/ARB类药物对DKD的主要治疗效果进行meta分析，客观评价黄葵胶囊的临床应用效果。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索数据库包括中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普期刊数据库(VIP)、万方数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science。同时手工检索相关期刊并追踪相关文献的参考文献，检索时间为建库至2020年3月。中文检索词为“黄葵”“黄葵胶囊”“糖尿病肾病”“随机对照”“随机”。英文检索词：huangkui、okra、okra capsule、ambrette、abelmoschus、abelmoschus moschatus、Abelmoschus manihot、abelmoschus moschatus medicus、diabetic kidney disease、diabetic nephropathy、diabetic nephropathies、randomized controlled trial、random。

1.2文献筛选及数据提取 采用Endnote X9软件文献去重、筛选和管理文献。初步阅读文献题目及摘要，对符合纳入标准的文献进一步阅读全文，按照纳入、排除标准进行筛选，最终确定纳入分析文献。由2名研究人员独立筛选文献及提取数据，意见有分歧时讨论、协商或第三方判定，交叉核对数据。

1.2.1纳入标准 (1)研究类型：符合随机对照试验；(2)研究对象：患者临床症状、体征及检查结果符合DKD诊断标准；患者年龄、性别、病程、基本病情等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；(3)干预措施：对照组应用ACEI/ARB类药物及其他常规治疗，试验组在对照组基础上加用黄葵胶囊，治疗周期不少于4周；

1.2.2排除标准 (1)重复发表的文献；(2)动物实验或体外研究；(3)数据不完整，结局效应不明确；(4)对照组患者使用含黄葵成分中药制剂；(5)研究组使用除黄葵胶囊外其他中药制剂；(6)改良Jadad 量表小于或等于3分为低质量文献。

1.2.3提取数据 第一作者、发表时间、研究设计类型、设计方法、试验组和对照组病例数、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。

1.2.4结局指标 (1)尿微量清蛋白排泄率(UAER);(2)血肌酐(Scr)；(3)血尿素氮(BUN)。

1.3文献质量评价 采用改良Jadad 量表进行质量评价，其内容包括以下几个方面：(1)随机序列的产生；(2)随机化隐藏；(3)盲法；(4)退出与失访。总分为7分，4～7 分为高质量文献，≤3分为低质量文献。由2位评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧，则与第3人讨论解决。

1.4统计学处理 采用Revman 5.3统计软件进行meta分析森林图绘制及敏感性分析。研究结果的异质性检验采用χ2检验，当P>0.10，I2≤50%时，表明研究间无异质性，则采用固定效应模型分析；当P<0.10，I2>50%时，表明各研究间有异质性，采用随机效应模型进行效应量的合并；另外，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析或敏感性分析以消除异质性。计量资料以均数差(MD)及其95%可信区间(95%CI)表示。应用STATA15.1统计软件进行Begg′s 检验发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 初步检索到文献771篇，其中CNKI 218篇，万方数据库204篇，CBM 156篇、维普161篇、PubMed 9篇、Embase 12篇、Cochrane Library 11篇。经过阅读摘要和全文后，对照纳入及排除标准，最终纳入11篇文献，均为中文文献。见图1。

图1 文献检索与筛选流程

2.2纳入研究一般情况 共纳入11项研究，共计患者997例，其中，试验组500例，对照组497例。所有纳入研究均给予ACEI/ARB类药物及常规治疗，试验组在对照组的基础上给予黄葵胶囊治疗，疗程8～24周。见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3meta分析结果

2.3.1UAER 共有 9项研究比较了试验组与对照组对UAER的影响，共纳入795例患者，其中试验组397例，对照组398例。异质性检验：P<0.001，I2=99%，提示本次研究选择的文献具有异质性，采用随机效应模型进行效应量的合并，结果显示，MD=-47.99，95%CI(-72.73，-23.24)，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

敏感性分析显示，宋伟峰等[6]、徐双双等[9]、李学敏[3]、汤伟[8]对异质性影响较大，去掉该研究后进行异质性检验，结果提示研究间不存在异质性(P=0.38，I2=5%)。采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，MD=-23.25，95%CI(-27.04，-19.46)，差异有统计学意义(P<0.01)。去掉4项研究后，试验结果未发生改变，提示该试验结果具有较好的稳定性。异质性分析结果显示，删除的4项研究，疾病的分期在Ⅲ～Ⅳ期，但因部分其他文献没有明确说明疾病的分期，故无法进行亚组分析。此外，异质性来源可能与治疗疗程、对照组治疗药物的种类及剂量不同相关。

2.3.2Scr 共有10项研究比较了试验组与对照组对Scr的影响，共纳入935例患者，其中试验组469例，对照组466例。异质性检验：P<0.001，I2=87%，提示本次研究选择的文献具有异质性，采用随机效应模型进行效应量的合并，结果显示，MD=-7.50，95%CI(-13.59，-1.42)，差异有统计学意义(P=0.02)。见表2。

敏感性分析结果显示，发现孙小毛等[7]、汤伟[8]、徐双双等[9]对异质性影响较大，去掉该研究后进行异质性检验，结果提示其余研究间不存在异质性(P=0.99，I2=0)。采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，MD=-0.81，95%CI(-3.48，1.86)，差异无统计学意义(P=0.55)。经敏感性分析检验，去掉3项研究后，试验结果较前改变，提示该试验结果不具有稳定性。

2.3.3BUN 共有8项研究比较了试验组与对照组对BUN的影响，共纳入750例患者，其中试验组377例，对照组373例。异质性检验：P<0.001，I2=96%，提示本次研究选择的文献具有异质性。采用随机效应模型进行效应量的合并，结果显示，MD=-0.95，95%CI(-1.97，0.08)，差异无统计学意义(P=0.07)。见表2。

表2 两组结局指标比较

敏感性分析结果显示，孙小毛等[7]、徐双双等[9]对异质性影响较大，去掉该研究后进行异质性检验，结果提示其余研究间不存在异质性(P=0.19，I2=32%)。采用固定效应模型进行效应量的合并，结果显示，MD=-0.22，95%CI(-0.43，-0.01)，差异有统计学意义(P=0.04)。经敏感性分析检验，去掉2项研究后，试验结果较前改变，提示该试验结果不具有稳定性。

2.4发表偏倚 对所有评价指标进行发表偏倚分析，去掉异质性影响较大的文献后进行漏斗图绘制，由漏斗图可见基本对称，同时进行Begg′s检验发表偏倚，得出P值全部大于0.05，本研究的文献不存在发表偏倚。见图2。

注：A为UAER,B为Scr,C为BUN。

3 讨 论

DKD已成为我国慢性肾病的首要原因，并逐渐成为我国慢性肾衰竭和透析的最主要病因[14]。西医认为DKD的病因主要与糖脂代谢紊乱、肾脏血流动力学障碍、细胞因子的激活、氧化应激、遗传学因素等有关[15]。有关西药治疗过程中，ACEI/ARB类药物可以控制血压、减少蛋白尿、延缓肾功能进展，是目前治疗DKD 的药物中临床证据最多的一线药物。中医认为，DKD的形成多由禀赋不足、过食肥甘、劳欲过度、情志所伤等引起，最终导致五脏虚损，肾元衰败，因此中医药在治疗DKD方面具有丰富的理论基础和临床经验[16]。近年来，有关中西医结合治疗DKD的报道也较多。黄蜀葵花味甘、辛、性凉，归肾、肺、胃经，无毒，具有清利湿热、解毒消肿的作用。有动物研究表明，黄葵胶囊可减轻糖尿病肾病大鼠炎性反应，保护DKD大鼠肾脏功能[17]；还有研究认为黄葵胶囊可以抑制DKD患者的肾纤维化[18]。现代药学研究证明，黄葵胶囊具有抗肾小球免疫炎性反应、降低尿蛋白、抗血小板聚集、清除循环系统免疫复合物、保护肾功能等作用，被广泛应用于各种慢性肾病的治疗[19]。

本研究结果显示，对比单用ACEI/ARB类药物，试验组能降低DKD患者的UAER、BUN水平，差异有统计学意义(P<0.05)。在降低Scr水平方面，试验组治疗效果较对照组比较无明显差异。既往meta分析认为，黄葵胶囊联合ACEI/ARB类药物可明显降低Scr水平，但是该分析纳入的部分文献质量较低，总体异质性检验中纳入的研究具有明显的异质性，亚组分析中仅在小于或等于8周的治疗中差异有统计学意义，因此结果的可靠性不高[20]。此外，本研究纳入的文献中，仅有5篇报道了不良反应，多为胃肠道反应、头晕、头痛等症状，症状较轻且均可以随着治疗缓解，因此未进行不良反应发生率对比分析，对治疗的安全性未进行评价。

本研究尚存在一定的局限性，尽管排除了一些低质量的文献，但仍有影响异质性的因素存在，考虑与治疗疗程、疾病分期、对照组治疗药物的种类、剂量不同、出厂厂家不同等因素有关。在Scr组、BUN组排除异质性较高的研究后，试验结果较治疗前改变，提示结果不具有稳定性，因此，虽然meta结果显示了统计学差异，但并不代表强有力的证据，仍需要进一步的研究试验来证明结论。

综上所述，黄葵胶囊联合ACEI/ARB类药物相比单用ACEI/ARB类药物更能降低DKD患者的UAER水平，但在改善患者肾功能方面，仍需要大量多中心、大样本、高质量随机对照试验进一步研究证实上述结论。