呼吸功能锻炼联合应用孟鲁司特、布地奈德福莫特罗治疗老年稳定期COPD效果观察

曹洪丽，于红，耿雨涵，王雨琳，王言森，李丽萍

1首都医科大学附属北京康复医院，北京 100144；2首都医科大学北京康复医学院；3山东省立第三医院；4济南市妇幼保健院

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持续、进行性发展的气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，好发于中老年患者，包括急性加重期与稳定期，主要表现为慢性咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难，严重者可出现肺源性心脏病、呼吸衰竭，致残率和病死率较高。因此，老年COPD的治疗一直是临床关注的焦点，常根据病情采用β2受体激动剂、抗胆碱能药物、糖皮质激素、白三烯拮抗药等药物治疗［1-5］，但单一药物的疗效有时并不明显，有必要研究有效性、安全性、性价比更佳的综合治疗方案。呼吸功能锻炼是慢性呼吸系统疾病的基础治疗方法，属于肺康复的重要手段，但其在临床仍不够重视。孟鲁司特是一种新型、强效的白三烯D4受体拮抗剂，能缓解呼吸道的炎症反应。布地奈德福莫特罗吸入剂是布地奈德与福莫特罗的复合制剂，可通过局部用药来达到抗炎、抗过敏、舒张支气管等作用［6-7］。2017年8月—2019年12月，我们观察了呼吸功能锻炼联合应用孟鲁司特、布地奈德福莫特罗治疗老年稳定期COPD患者的疗效与安全性，为临床应用提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经首都医科大学附属北京康复医院医学伦理委员会批准，选取我院同期收治的老年稳定期COPD患者。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［8］中COPD的诊断标准，且处于稳定期；②年龄≥65岁；③近1个月未使用全身糖皮质激素；④神志清晰，能配合完成治疗和随访；⑤患者本人签署知情同意书。排除标准：①近6周内有COPD的急性加重；②合并哮喘、肺结核、重度肺炎、肺癌等其他呼吸系统疾病；③合并肝、心、肾等脏器的严重疾病，或糖尿病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤。共收集患者99例，根据随机数字表法分为A、B、C三组各33例。A组男22例、女11例，年龄（71.56±3.09）岁，BMI（25.03±3.33）kg/m2，病程（10.83±3.86）年；B组男23例、女10例，年龄（70.98±2.66）岁，BMI（23.98±3.68）kg/m2，病程（9.99±2.98）年；C组男24例、女9例，年龄（72.20±3.36）岁，BMI（25.36±3.98）kg/m2，病程（11.06±3.36）年；三组性别、年龄、BMI、病程具有可比性。

1.2 治疗方法 患者入院后均给予常规治疗，包括戒烟、低流量吸氧等，并指导其定期进行呼吸功能锻炼。具体方法：①腹式呼吸：全身放松后，将双手分别放在前胸部与上腹部；鼻吸气时膈肌下降并缓慢隆起腹部，呼气时使腹部徐徐下沉，尽量保持胸部静止；每次腹式呼吸练习持续约15 min，2次/天。②缩唇呼吸：全身放松并进行缓慢呼吸，鼻吸气时紧闭双唇，吸气停止2 s；经口徐徐呼出气体，注意将口唇缩成口哨状或鱼嘴状，同时收缩腹部。吸呼比为1∶2或1∶3，每次持续约15 min，3次/天。③全身性呼吸操：先进行平静呼吸，然后立位吸气、前倾呼气→单举上臂进行吸气、双手压腹进行呼气→平举上肢进行吸气、双臂下垂进行呼气→平伸上肢吸气、双手压腹进行呼气→抱头进行吸气、转体进行呼气→立位上举上肢进行吸气、蹲位进行呼气，最后进行平静呼吸，上述步骤反复训练，每次持续约10 min，2次/天。在上述干预基础上，A组每日口服孟鲁司特钠片10 mg，B组每日吸入布地奈德福莫特罗吸入剂1次（1吸/次），C组按A、B组方法给予孟鲁司特钠片联合布地奈德福莫特罗吸入剂，持续干预12周。

1.3 指标观察及方法

1.3.1 呼吸功能 在干预前后行血气分析，记录动脉氧分压（PaO2）、动脉二氧化碳分压（PaCO2）；进行肺功能检查，记录一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC值。

1.3.2 炎症反应 在干预前后采集患者的痰液，检测痰液中性粒细胞（N）、嗜酸性粒细胞（E）比例及白细胞介素8（IL-8）、髓过氧化物酶（MPO）等炎症因子。

1.3.3 病情控制状况及临床疗效 在干预前后采用COPD评估测试评分（CAT）问卷评估COPD病情控制情况，得分越高表示病情控制情况越差。根据咳嗽、咳痰、气促等临床症状状况进行疗效分析，包括显效（症状消失或明显缓解）、有效（症状部分缓解）、无效（症状无变化，甚至加重）。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.4 不良反应 治疗期间记录患者有无以下不良反应，如头痛、心悸、骨骼肌震颤、腹痛、心律失常、皮疹、肝肾功能损伤等。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。计量资料以±s表示，三组比较行方差分析，两两比较行q检验。计数资料以例数或百分比表示，三组比较行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组干预前后肺功能与血气分析结果比较 见表1。

2.2 三组干预前后痰液中N、E及IL-8、MPO水平比较 见表2。

2.3 三组干预前后病情控制状况及临床疗效比较 三组干预前后CAT问卷得分比较，见表3。临床疗效方面，A组显效16例、有效7例、无效10例、总有效率69.7%，B组显效20例、有效5例、无效8例、总有效率75.8%，C组显效25例、有效7例、无效1例、总有效率97.0%；C组总有效率高于A、B组（P均＜0.05），A、B组总有效率差异无统计学意义。

2.4 三组不良反应比较 患者均未出现肝肾功能损伤、心律失常、骨骼肌震颤等严重不良反应，A组出现头痛、腹痛各1例，B组出现头痛、腹痛、心悸各1例，C组出现头痛3例、腹痛2例、心悸1例，给予对症处理后均痊愈。三组头痛、心悸、腹痛发生率比较差异均无统计学意义。

表1 三组干预前后肺功能与血气分析结果比较（±s）

表1 三组干预前后肺功能与血气分析结果比较（±s）

注：与同组干预前比较，*P＜0.05；与A组比较，#P＜0.05；与B组比较，△P＜0.05。

组别A组干预前干预后B组干预前干预后C组干预前干预后n 33 33 33 FEV1（L）1.59±0.33 2.36±0.59*1.73±0.38 2.61±0.66*1.66±0.36 2.99±0.63*#△FVC（L）2.59±0.53 3.53±0.66*2.86±0.69 3.60±0.68*2.69±0.66 4.03±0.73*#△FEV1/FVC（%）61.39± 8.56 66.86±12.09*61.49±10.69 72.50±12.95*61.71± 9.33 74.19±11.63*#PaO2（mmHg）61.56±5.59 75.96±6.89*63.36±6.33 79.93±6.09*#63.09±6.98 83.96±6.98*#△PaCO2（mmHg）48.98±5.36 45.06±4.33*50.98±5.09 43.96±3.98*49.33±5.60 41.36±3.66*#△

表2 三组干预前后痰液中N、E及IL-8、MPO水平比较（±s）

表2 三组干预前后痰液中N、E及IL-8、MPO水平比较（±s）

注：与同组干预前比较，*P＜0.05；与A组比较，#P＜0.05；与B组比较，△P＜0.05。

组别A组干预前干预后B组干预前干预后C组干预前干预后n 33 33 33 N（%）83.63±6.06 80.08±6.33*81.36±6.68 78.63±6.98*82.09±6.98 75.03±6.09*#△E（%）9.89±3.03 7.63±2.38*10.03±2.98 6.98±2.66*8.99±3.30 6.13±2.06*#IL-8（ng/mL）0.73±0.23 0.39±0.13*0.76±0.25 0.32±0.10*#0.78±0.26 0.26±0.08*#△MPO（μg/mL）26.36±5.80 23.06±5.08*27.36±5.33 21.66±5.13*28.09±6.03 18.86±5.03*#△

表3 三组干预前后CAT问卷得分比较（±s）

表3 三组干预前后CAT问卷得分比较（±s）

注：与同组干预前比较，*P＜0.05；与A组比较，#P＜0.05；与B组比较，△P＜0.05。

组别A组B组C组n 33 33 33干预前26.98±5.06 28.33±5.18 27.89±5.33干预后8.83±3.09*8.69±2.86*7.08±2.68*#△

3 讨论

呼吸功能锻炼是COPD患者肺康复的重要手段，可通过有效的呼吸来增强呼吸肌，尤其是膈肌的力量和耐力，增加肺活量和摄氧量，从而提高活动能力，预防呼吸肌疲劳，减轻呼吸困难；并能影响神经、消化、循环等多个系统的功能，以改善整体健康状况［9］。苏立芬等［10］研究表明，长期呼吸功能锻炼能显著改善COPD稳定期患者的临床症状与肺功能，提高运动耐力与生活质量。但临床上对肺康复锻炼的重视程度不足，常主要依靠β2受体激动剂、抗胆碱能药物、糖皮质激素、白三烯拮抗药等药物进行治疗，但实际临床效果有时并不满意。我们临床经验提示，除给予药物对症处理外，还应向稳定期COPD患者强调呼吸功能锻炼的重要性，不仅要让患者掌握锻炼方法，还要定期随访进行监督，长期坚持才能有应用效果。

目前认为，COPD的本质是呼吸道的慢性炎症引起的呼吸道重塑。当炎症波及到呼吸道、肺实质、肺动静脉时，容易导致呼吸道反复损伤、修复，最终引起组织结构变化使气流受限。因此，抗炎是COPD的主要治疗原则。对处于急性加重期的COPD患者常采用敏感抗生素在短期内控制炎症，但对于稳定期COPD患者则需采用抗生素以外的抗炎药物。孟鲁司特是口服非甾体抗炎药，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体来降低呼吸道内白三烯活性，从而降低毛细血管通透性，缓解气管痉挛、气道渗出与黏膜水肿，并能抑制炎症反应，改善呼吸功能［11］。杨 建 明［12］研究表明，孟鲁司特钠 能 提高COPD患者的抗氧化能力，降低血清胶原水平，缓解肺纤维化程度。

近年来，呼吸道的局部用药在COPD治疗方面备受重视，其疗效、安全性比传统口服药物可能更具优势。布地奈德福莫特罗吸入剂是布地奈德与福莫特罗的复合制剂，前者是近年来常用的糖皮质激素药物，吸入治疗的不良反应较少，能起到局部抗炎、抗过敏等作用；后者是高选择性、长效的β2受体激动剂，作用时间可达12 h，能起到舒张支气管的功效。因此，该药能通过局部用药作用于多个靶点，对呼吸道的效果更持久、显著，可有效提高COPD稳定期患者的肺功能，提高运动耐力［13］，且其药物经济学价值较高。近期一项研究表明，布地奈德福莫特罗与沙美特罗替卡松对COPD稳定期患者的疗效相当，但布地奈德福莫特罗的成本—效果更低，能大幅度降低患者的治疗成本，减轻经济负担［14］。

本研究观察了呼吸功能锻炼联合应用孟鲁司特、布地奈德福莫特罗治疗老年稳定期COPD的效果，发现各组干预12周后患者的呼吸功能、炎症反应均有改善，有较显著的临床疗效，且C组肺功能、血气分析、痰液炎症状况、疾病控制状况及总有效率均优于A、B组。国内曾有研究表明，孟鲁司特、布地奈德福莫特罗吸入剂联合治疗能改善COPD急性加重期患者的肺功能，提高临床疗效，优于单用布地奈德福莫特罗吸入剂者［15］。本研究表明，在呼吸功能锻炼的基础上，孟鲁司特、布地奈德福莫特罗联合治疗方案对老年COPD稳定期患者同样有显著疗效，优于单用者。这可能是由于两种药物具有一定的协同作用，能分别与相应受体结合，从而更显著地改善患者的呼吸功能与临床症状，降低急性加重的风险，效果持久稳定。安全性方面，本研究患者均未出现肝肾功能损伤、心律失常、骨骼肌震颤等严重不良反应，头痛、心悸、腹痛发生率均较低，对症处理后均痊愈，未影响治疗进程；三组不良反应发生率比较无显著差异，故联合用药后未增加不良反应的发生风险，安全性较高。

综上所述，呼吸功能锻炼联合应用孟鲁司特、布地奈德福莫特罗能显著改善老年COPD稳定期患者的呼吸功能，抑制气道炎症反应，缓解临床症状，安全有效。但本研究为单中心研究，纳入的例数较少；且呼吸功能锻炼需要患者的配合才能完成，由于干预时间达到12周，需要患者在家进行自我坚持锻炼，对依从性要求较高，故给研究结果可能造成一定影响，需今后进一步完善。