多西紫杉醇与伊立替康分别联合顺铂治疗复发、耐药型小细胞肺癌疗效及安全性比较

刘喜婷，马琴，李成彪，李华，陈淑萍，曾贤伍，杨磊，顾峰，顾刚寿，吴玉强

1甘肃省肿瘤医院，兰州 730050；2武威市人民医院；3平凉市人民医院；4酒钢医院

肺癌按照分化程度、形态特征及生物学特点可分为小细胞肺癌（SCLC）与非小细胞肺癌（NSCLC），其中15%～20%为SCLC。SCLC死亡人数占肺癌死亡总数的25%，并且在治疗过程中极易出现远处转移和获得性耐药，因此预后较差。针对该病，初治患者一般选择一线标准方案化疗，虽然具有较高的缓解率，但仍有部分患者因一线治疗失败而需要接受二线治疗。关于SCLC复发后标准二线治疗方案临床并无推荐，故二线化疗成为目前治疗的瓶颈，也是临床研究的重点。目前临床常采用多西紫杉醇或伊立替康联合顺铂治疗复发、耐药型SCLC，均具有一定疗效，但关于上述两种治疗方案的对比性研究较少［1-3］。本研究选取102例复发、耐药型SCLC作为研究对象，比较多西紫杉醇联合顺铂与伊立替康联合顺铂治疗该病的疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经甘肃省肿瘤医院、酒钢医院、武威市人民医院、平凉市人民医院医学伦理委员会批准，前瞻性选取2018年8月—2020年7月4家医院诊治的复发、耐药型SCLC患者作为研究对象。纳入标准：①符合2018版NCCN肺癌指南解读［4］中关于SCLC的诊断标准，经影像学、病理学检查确诊，且属于复发、耐药型SCLC；②年龄18～75岁；③东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG）为0～2分；④接受过一线EP/EC方案化疗，且在一线治疗失败或治疗后缓解时间＞3个月；⑤预计生存时间≥3个月；⑥签署书面知情同意书。排除标准：①合并严重遗传性出血倾向或凝血功能障碍；②合并不稳定型心绞痛、心肌梗死、短暂性脑缺血及脑血管意外。共收集患者102例，按照分层抽样法分为A、B组各51例。A组男33例、女18例，年龄（52.52±2.32）岁，BMI（22.45±1.52）kg/m2，SCLC分期局限期12例、广泛期39例；B组男34例、女17例，年龄（52.58±2.30）岁，BMI（22.50±1.48）kg/m2，SCLC分期局限期11例、广泛期40例。两组性别、年龄、BMI、SCLC分期具有可比性。

1.2 治疗方法 A组予以多西紫杉醇联合顺铂治疗：每周期第1天静脉滴注多西紫杉醇（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20093647）75 mg/m2；第1～3天静脉滴注顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20010743）25 mg/m2；21 d为1个周期，共治疗6个周期。若患者治疗期间中性粒细胞计数＜0.5×109/L且持续1周以上，或出现蓄积性皮肤反应/重度外周神经症状，则在下周期治疗时将多西紫杉醇剂量下调20%（按60 mg/m2计算）；如剂量调整后仍存在上述症状，立即停止治疗。B组予以伊立替康联合顺铂治疗：每周期第1天、第8天静脉滴注伊立替康60 mg/m2；第1～3天静脉滴注顺铂25 mg/m2；21 d为1个周期，共治疗6个周期。若患者治疗期间中性粒细胞计数＜0.5×109/L且伴有发热（体温＞38℃）或存在严重腹泻，则在下周期治疗时将伊立替康剂量调整为50 mg/m2；如剂量调整后患者仍存在上述症状，立即停止治疗。其中，腹泻较为严重者口服盐酸洛哌丁胺胶囊（浙江华润三九众益制药有限公司，国药准字H20003231），首次剂量为4 mg，并在每腹泻一次时再服2 mg，直至腹泻停止或一天用量达到16 mg，用药48 h无效者停药就医。

1.3 疗效及安全性评价方法 ①化疗疗效：治疗6个周期后，参照实体肿瘤疗效评价标准1.1版［5］评估患者化疗疗效。完全缓解（CR）为靶病灶消失，全部病理淋巴结短直径＜10 mm；部分缓解（PR）为靶病灶直径之和比基线水平减少30%；疾病稳定（SD）为病情稳定，未达到PR和疾病进展（PD）标准；PD为基线病灶长径总和增大≥20%。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/单组例数；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/单组例数。②肿瘤标志物：分别采集治疗前及治疗2、4、6个周期时的空腹静脉血各4 mL，以3 500 r/min离心10 min，取血清待检。采用化学发光法检测血清胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCC），放射免疫法测定血清细胞角蛋白19片段（CYFR21-1）。③不良反应：治疗期间根据CTCAE_V5.0记录化疗不良反应情况并进行分级，包括白细胞减少、血小板减少、心肌损伤（肌酸激酶同工酶升高）、延迟性腹泻、恶心呕吐、肝功能损害（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高）、肾功能损害（蛋白尿增加），计算不良反应发生率。④生存时间及生存率：随访至少1年，于2020年12月26日截止，记录生存时间并计算生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计量资料以±s表示，组间比较行独立样本t检验，组内重复数据比较行重复检测方差分析；计数资料以例或百分率表示，组间比较行χ2/Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗疗效比较 A组CR 0例、PR 15例、SD 19例、PD 17例、ORR 29.41%、DCR 66.67%，B组CR 0例、PR 18例、SD 17例、PD 16例、ORR 35.29%、DCR 68.63%，两组化疗疗效各指标差异均无统计学意义。

2.2 两组各时点血清CEA、SCC、CYFR21-1水平比较 见表1。

表1 两组血清CEA、SCC、CYFR21-1水平比较（±s）

表1 两组血清CEA、SCC、CYFR21-1水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别A组治疗前治疗2个周期治疗4个周期治疗6个周期B组治疗前治疗2个周期治疗4个周期治疗6个周期n 51 51 CEA（μg/L）9.52±1.49 7.11±0.74*5.98±0.41*4.36±0.25*9.60±1.45 7.16±0.85*6.01±0.36*4.27±0.21*SCC（ng/L）6.23±1.25 4.98±1.05*3.65±0.59*2.78±0.21*6.27±2.18 4.95±1.02*3.71±0.63*2.74±0.17*CYFR21-1（ng/L）6.47±1.32 5.02±0.98*3.88±0.62*2.25±0.25*6.51±1.30 5.06±1.02*3.85±0.65*2.27±0.19*

2.3 两组不良反应发生率比较 见表2。

表2 两组不良反应发生率比较（%）

2.4 两组生存时间和生存率比较 A组生存时间（6.12±0.75）月、生存率70.59%（36/51），B组生存时间（6.08±0.78）月、生存率66.67%（34/51），两组生存时间、生存率比较差异无统计学意义。

3 讨论

SCLC是一种起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，具有增殖速度快、早期广泛转移、高度侵袭等特征［6］。临床尚未明确该病病因及发病机制，仅认为与吸烟、职业致癌因子、空气污染、电离辐射、饮食、遗传和基因改变等因素具有一定相关性［7］。流行病学调查发现，60%～88%的SCLC患者初次确诊就已存在脑、肝、骨或肾上腺等转移，仅有约1/3的患者病灶组织局限于肺内［8］。SCLC分期可分为局限期与广泛期两种，前者5年生存率为6.8%～11.0%，而后者5年生存率仅为1.3%～1.9%。基于此，尽早实施有效治疗是延长患者生存期的关键。临床上针对该病初始治疗主要选择标准一线化疗方案，但初治者在一线化疗药物治疗过程中极易出现获得性耐药等情况，并且有70%～80%的患者在治疗后数月内发生疾病进展或复发等，即一线化疗方案对其无效［9］。在此情况下，寻求更有效的二线治疗方案迫在眉睫，对减轻临床症状及改善患者生存质量具有重要意义。

伊立替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是一类能抑制DNA拓扑异构酶活性的化合物［10］。顺铂为细胞周期非特异性抗肿瘤药，可通过破坏DNA起到抑制肿瘤生长的作用。李殿明等［11］研究显示，伊立替康联合顺铂治疗复发SCLC的ORR约为53.8%，提示伊立替康联合顺铂治疗能有效控制患者的病情进展；但该研究的不良反应分析发现，纳入的22例患者中，出现粒细胞减少17例、恶心呕吐13例、腹泻12例、肝肾功能损伤5例，提示伊立替康的不良反应较大。另外，李东方等［12］通过比较多西紫杉醇联合顺铂与伊立替康联合顺铂治疗复发、耐药型SCLC的临床数据，发现其生存时间相似，说明多西紫杉醇联合顺铂治疗的疗效不劣于伊立替康联合顺铂方案。本研究结果显示，两组化疗疗效中的ORR、DCR差异无统计学意义，但A组在Ⅰ～Ⅱ级不良反应中白细胞减少、血小板减少、延迟性腹泻、恶心呕吐发生率低于B组，在Ⅲ～Ⅳ级不良反应中血小板减少、延迟性腹泻发生率低于B组，提示多西紫杉醇联合顺铂治疗的不良反应更少，安全性更高，患者也更容易接受。

多西紫杉醇是一种半合成的紫杉醇衍生物，其作用机制在于抑制微管的解聚及影响细胞的有丝分裂。在病灶组织中，三磷酸鸟苷（GTP）和一些辅助蛋白因子可与β-微管蛋白结合，完成细胞内微管聚合；而细胞中存在的多西紫杉醇可优先与β-微管蛋白结合，导致细胞内微管聚合缺少GTP及辅助蛋白因子，这些成分的缺少会破坏肿瘤细胞的有丝分裂过程，并使其停滞在G2/M期，最终促使细胞凋亡［13］。

与顺铂联合应用能够使多西紫杉醇的疗效更显著，且骨髓抑制、心肌损伤、延迟性腹泻等不良反应发生率更低。这可能与多西紫杉醇联合顺铂可使药物代谢更快、蓄积更少有关，也可能与粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、营养支持治疗的使用相关［6］。综上所述，多西紫杉醇与伊立替康分别联合顺铂均可有效治疗复发、耐药型SCLC，且疗效相似；而多西紫杉醇联合顺铂治疗的不良反应更轻，患者更容易耐受。但因本研究样本量小，可能存在一定偏差，尚需大样本研究进一步证实。