稳定期精神分裂症患者血浆白介素-1β水平及其与症状关系

冯薇，贾强，谭淑平，李佳，王志仁，黄隽超，谭云龙

白介素-1(interleukin-1，IL-1)作为免疫炎症反应的初始调控因子，诱发机体的炎性反应及防御反应，其存在IL-1α和IL-1β两种形式。IL-1β作为主要的促炎因子和炎症启动因子，可诱导细胞因子、黏附因子等的大量表达，从而影响神经元的损伤修复。IL-1β异常会激活中枢神经系统小胶质细胞，引起一些细胞因子水平及氧自由基水平升高，导致神经元及突触损伤、变性，从而加重精神症状，损害认知功能以及社会功能[1]。目前有关精神分裂症患者IL-1β的研究大都以首发未服药患者为对象[2]。

本研究以稳定期精神分裂症患者为研究对象，控制药物剂量、年龄、性别以及病程等的影响，通过分析IL-1β与临床症状间关系，探讨IL-1β在疾病发生机制中可能的作用，为进一步了解精神分裂症的神经病理机制提供参考依据。

1 对象和方法

1.1 对象

患者组来自2017年1月至9月北京回龙观医院住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂症的诊断标准；②年龄18～65岁；③阳性与阴性症状量表(positive and negative symptom scale,PANSS)中P1妄想、P3幻觉性行为、P5夸大、P6猜疑/被害、G9异常思维内容评分均≤5分，P2概念紊乱≤4分。排除标准：①伴精神发育迟滞或脑器质性疾病患者；②严重衰退、冲动兴奋不合作或交流障碍；③伴发严重的焦虑、抑郁；④伴有物质滥用(烟草除外)；⑤孕期或哺乳期妇女。共纳入稳定期精神分裂症患者75例。

对照组来自北京回龙观地区社区居民。入组标准：①年龄18～65岁；②无精神疾病；③无精神疾病家族史。排除标准：同患者组。共纳入健康对照者40名。本研究经北京回龙观医院医学伦理委员会审查批准(批准号：2014-125)。所有被试均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血标本收集及IL-1β检测 患者组与对照组均于晨起时取空腹静脉血5 ml，置于K2EDTA抗凝真空管中，4 h内离心(3 000 g，10 min)，分离血浆，-80 ℃保存。采用流式多重蛋白分析技术(cytometric bead array，CBA)检测血浆IL-1β水平。采用流式抗体公司BD-Pharmingen的试剂盒，为避免不同批号对检测可能产生的影响，均使用同一批号试剂盒进行检测，批内差异<5%，批间差异<7%。

1.2.2 临床症状评估 在采血当日上午由两名精神科主治医师使用PANSS评估患者临床症状的严重程度。在评估前，对评分员进行PANSS使用方法培训，两名独立评分员评估5例患者，一致性检验组内相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)均>0.8。PANSS共30个条目，分为反应缺乏、思维障碍、激活性、偏执、抑郁等5个症状群。每条目根据严重程度分为7级(1～7分分别表示从无到极重)，分数越高提示症状越重。本研究以PANSS 5个症状群评分作为分析指标。

1.2.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS 21.0软件进行统计分析。两组IL-1β水平非正态分布，进行正态性转化。两组血浆IL-1β水平比较以及患者组内不同性别、是否吸烟、是否有精神疾病家族史的血浆IL-1β水平比较均采用独立样本t检验。患者组血浆IL-1β水平与人口学资料及临床症状群之间的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

患者组完成IL-1β抽血检测75例，PANSS量表评估完成70例；对照组完成IL-1β抽血检测40例。两组性别、受教育年限、是否吸烟差异无统计学意义；年龄比较差异具有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 不同分组患者血浆IL-1β水平比较

患者组IL-1β水平(2.10±0.59)pg/ml，对照组IL-1β水平(1.90±0.28)pg/ml，两组比较差异具有统计学意义(t=2.04，P=0.04)。患者组中不同性别、是否吸烟及是否有精神疾病家族史之间血浆IL-1β的水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同分组患者血浆IL-1β水平比较

2.3 患者血浆IL-1β水平与人口学资料及临床特征相关性

将患者血浆IL-1β水平转化为正态后与性别、年龄、受教育年限、首次发病年龄、首次住院年龄、总病程、用药剂量(折合氯丙嗪用量)相关性无统计学意义(P>0.05)，与PANSS反应缺乏分(r=-0.24，P=0.05)、激活因子分(r=-0.29，P=0.02)、偏执因子分(r=-0.36，P=0.00)呈负相关，与PANSS其他症状群评分无相关性(P>0.05)。

3 讨论

免疫炎症反应在精神分裂症的发生、发展中具有重要作用。在稳态条件下，外周以及中枢系统在应对压力时产生自然的免疫细胞和炎症性蛋白，对于应激压力的适应性和自我调节起到了关键的积极作用[3]。在疾病状态下，神经免疫系统继续激活，导致神经发育受损，不利于神经突触形成，神经可塑性下降或异常[4]。以IL-1为起始信号的炎症传导途径，介导多种炎症因子上调。炎症反应进一步增加神经元兴奋性，介导了神经元的生长、分化、凋亡以及突触间的重塑[5]。通过对谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体磷酸化以及抑制γ-氨基丁酸(GABA)受体等的影响，对精神症状产生影响[6-8]。

本研究对稳定期精神分裂症与正常对照的IL-1β水平进行比较，结果显示患者组血浆IL-1β水平高于对照组，差异存在统计学意义；提示稳定期精神分裂症患者存在免疫异常。IL-1β的水平升高可能与精神分裂症的发病机制有关。一项研究显示首发精神分裂症患者脑脊液中IL-1β水平较正常选择性升高，细胞因子水平与年龄、吸烟以及应用抗精神病药种类和疗程没有相关性[9]，与本研究结果相似。国内也有很多研究发现首发精神分裂症血清IL-1β水平高于正常对照，并与临床症状有一定的相关性[10-12]。本研究发现性别、吸烟、精神疾病家族史以及用药剂量和人口学特征对稳定期精神分裂症患者IL-1β水平没有影响，这与Söderlund等[9]对26例男性白种人脑脊液中IL-1β水平的研究结果发现相似。

本研究结果还发现IL-1β水平相对较高的稳定期精神分裂症患者PANSS反应缺乏分、激活因子分、偏执因子分相对较低。与本研究结果不同，国内刘亮等[13]对39例首发精神分裂症患者研究发现IL-1β水平与PANSS一般病理症状分呈正相关。可能与研究对象为首发精神分裂症患者，未予药物治疗，患者处于急性期应激状态有关。卢玮聪等[11]研究发现首发精神分裂症患者IL-1β水平与PANSS总分、阴性症状分呈低度相关。而颜涛等[14]关于90例首发精神分裂症患者的研究中发现IL-1β水平与PANSS总分、阳性症状分和阴性症状分均呈正相关。以上均为急性期患者，考虑患者处于急性期应激状态，与此时IL-1β处于较高水平有关；提示IL-1β水平在精神分裂症不同时期，表达水平不同。而IL-1β在高于正常而相对较低的浓度范围时，能够促进组织修复，调节炎症反应，对患者产生积极影响[3]。本研究中患者为稳定期精神分裂症患者，处于慢性应激状态[15]，可能在药物、康复等干预以及机体的代偿调节下，IL-1β回落到相对较低的浓度范围，对患者临床症状产生积极影响[4,16]。

综上，本研究提示稳定期精神分裂症血浆IL-1β水平偏高，不受性别、吸烟、家族史影响，并与临床症状存在联系。稳定期精神分裂症可能处于免疫激活状态，与病情存在一定的相关性。本研究存在以下不足之处：为横断面研究，无法判断IL-1β水平随病情的变化程度。后续研究拟完善人口学特征、扩大样本量、完善混杂因素的控制等，并将考虑对精神分裂症患者重复进行IL-1β检测及量表评估，分析IL-1β水平与临床症状之间关系，为进一步研究精神分裂症的神经病理机制提供参考依据。