托吡酯与二甲双胍治疗抗精神病药致肥胖的疗效的对照研究

石文杰，黄成兵，王从杰，常亚玲，杜向东

精神分裂症谱系障碍患者肥胖率高于一般人群[1]；体质量增加、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢并发症多由抗精神病药使用所致；伴有肥胖的精神分裂症患者通常有更严重的精神症状、功能水平下降、生活质量降低、治疗依从性低，肥胖还会增加心血管疾病等许多健康并发症的风险，减少患者的预期寿命[2-3]。近年的循证医学证据表明，二甲双胍、托吡酯、西布曲明、芬氟拉明、瑞波西汀等对抗精神病药致肥胖有不同程度的疗效[4-6]，尤其二甲双胍及托吡酯作用显著[7]。经本院医学伦理委员会审查批准，本研究比较托吡酯与二甲双胍治疗抗精神病药致肥胖疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象

为2016年1月至2018年12月在本院门诊及住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)诊断标准，并经结构化临床访谈确定；②年龄18～60岁，病程≥1年；③服药前无肥胖，目前体质量指数(BMI)≥25 kg/m2；④目前病情稳定，近3个月内抗精神病药种类及近1个月剂量无变化；⑤入组者及其监护人知情同意，并有权随时退出研究。排除标准：①临床总体印象量表严重等级(CGI-S)≥6(严重或非常严重)；②目前用胰岛素或口服降糖药；③近1个月内使用减肥药；④怀孕或哺乳期；⑤严重的躯体疾病(心肝肾功能损害、甲状腺疾病等)；⑥近1个月内精神活性物质滥用或依赖。

1.2 方法

1.2.1 分组及资料收集 符合入组条件的患者按随机数字表法分为托吡酯组及二甲双胍组；应用自编的一般情况调查表收集患者的一般人口学资料(性别、年龄、婚姻、受教育年限、肥胖家族史等)；测量患者的身高、体质量、腰围、臀围；记录患者病程、抗精神病药种类、剂量等服药情况，评估患者服用的抗精神病药致肥胖的风险[8](低风险：齐拉西酮、氟哌啶醇、阿立哌唑、奋乃静；中风险：利培酮、氯丙嗪、喹硫平、丙戊酸钠；高风险：奥氮平、氯氮平、锂盐)。

1.2.2 干预方法 两组患者在原抗精神病药治疗的基础上，托吡酯组：给予托吡酯干预，起始剂量50 mg/d，分2次服用；根据其耐受性逐渐加至200 mg/d至12周；二甲双胍组：予以二甲双胍干预，起始剂量0.5 g/d，分2次服用；根据患者的耐受性逐渐加至2 g/d至12周；第13周起干预药物减量，并在2周内停用；第15～38周两组患者仅服用原种类及剂量的抗精神病药。研究期间不允许合并使用其他减肥药，禁止接受饮食和运动咨询，包括行为干预措施、其他减肥计划。如因病情变化，需对抗精神病药种类、剂量调整的患者自动退出研究。

1.2.3 临床评估 分别于干预前、干预4、8及12周采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估患者的临床症状；干预前、干预4、8、12及38周末测量体质量、BMI、腰臀比(WHR)；干预12周后的近期观察指标包括体质量、BMI、WHR、体质量下降>7%的比例及PANSS评分；干预38周末远期观察指标包括体质量及BMI。安全性观察：入组者报告的不良事件、临床实验室检查(包括血常规、生化、尿常规)、心电图及治疗结束时有临床意义阳性体征等。

2 结果

2.1 分组情况及两组资料比较

共有62例患者符合入组条件；最终完成观察纳入统计54例；其中托吡酯组26例，二甲双胍组28例；两组年龄、性别、受教育年限、婚姻状况、身高、体质量、BMI、WHR、抗精神病药致肥胖风险程度、PANSS评分比较差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般资料和基线临床特征比较例数，%)

2.2 两组近、远期观察指标比较

两组间各时间点体质量、BMI比较差异无统计学意义；托吡酯组干预后各时间点体质量、BMI、WHR与基线时比较差异有统计学意义(P均<0.01)；二甲双胍组干预后各时间点WHR、第8及12周体质量、BMI与基线时比较差异有统计学意义(P均<0.01)。托吡酯组干预后各时间点体质量变化率明显高于二甲双胍组(P<0.05或P<0.01)；干预后第4、8周WHR明显高于二甲双胍组(P均<0.05)；体质量下降>7%的比例托吡酯组(12例，46.15%)与二甲双胍组(9例，32.14%)比较差异无统计学意义(F=1.114，P=0.291)。与基线比较，干预第12周时托吡酯组在PANSS总分及一般病理分、二甲双胍组PANSS总分明显下降(P<0.05或P<0.01)；托吡酯组PANSS总分、阴性症状分、一般病理分明显低于二甲双胍组(P均<0.01)。

干预38周后两组体质量、BMI较基线明显下降，而与干预12周相比差异无统计学意义；且两组间比较差异无统计学意义。见表2。

表2 两组近、远期观察指标比较

2.3 两组安全性比较

托吡酯组脱落4例，脱落率13.33%，其中1例因病情复发住院而退出研究，3例因中途失访脱落。二甲双胍组脱落4例，脱落率12.5%，1例因中途数据不全、2例效果差退出、1例病情复发住院终止研究。两组均未见严重不良事件报告；托吡酯组出现食欲不振2例、1例头晕；二甲双胍组出现腹泻1例、恶心1例；均在短时间内缓解。治疗前后血常规、生化、尿常规、心电图等无明显变化。

3 讨论

既往一些研究表明二甲双胍可能具有明显的减肥作用，但本研究应用托吡酯和二甲双胍对抗精神病药致肥胖的患者进行干预结果显示，托吡酯对抗精神病药致肥胖明显优于二甲双胍，并在保持患者疾病稳定和维持原有抗精神病治疗的真实临床情境下进行分析。干预12周后两组体质量、BMI、WHR均较基线显著降低；进一步分析发现，托吡酯组干预后各时间点体质量变化率明显高于二甲双胍组，托吡酯组体质量减轻百分率明显高于二甲双胍组。同时，托吡酯组在干预后第4、8周WHR明显高于二甲双胍组，无论从体质量减轻，还是BMI、腰臀比降低的角度来看，伴随托吡酯治疗后随访第4至12周的疗效均明显。Ko等[9]研究显示，应用托吡酯后体质量减轻是剂量依赖性。本研究结果表明托吡酯显著降低体质量、BMI、WHR最早出现在治疗后第4周，而二甲双胍对抗精神病药物致肥胖的影响不显著，仅在随访第8周出现体质量显著降低；与托吡酯相关的结果与大多数研究报告相一致[10-12]。 然而，本研究中与二甲双胍有关的结果与以前的一些研究报道不完全一致，特别是在减肥方面[6-7,13]。这可能与在本研究中使用二甲双胍的剂量较低有关。托吡酯已被美国药物管理局(FDA)批准为一种减肥药物，减肥机制可能为拮抗谷氨酸引起的兴奋性毒性来介导KA/AMPA谷氨酸受体；与健康对照相比，精神分裂症患者的游离谷氨酸水平发生了变化，其中托吡酯是一种拮抗剂[14]。在肥胖动物模型研究证实，托吡酯通过组织选择性增加解偶联蛋白2、3的表达调节以及刺激棕色脂肪和骨骼肌中脂蛋白脂酶而导致的产热增加，从而持续降低能量利用效率，食物消耗量减少，达到体质量减轻的效果[15-16]。而二甲双胍可能与血浆中胰高血糖素样肽1水平升高有关，抑制内源性化合物降解，从而抑制食欲，减低体质量。

Tiihonem等[17]研究显示，精神分裂症患者治疗中加入托吡酯可出现PANSS中一般精神病理评分显著的改善；Dursun等[18]研究表明托吡酯对治疗难治性精神分裂症患者阳性和阴性症状都有显著改善。本研究结果显示托吡酯干预12周后，患者PANSS总分、阴性症状分、一般精神病理分明显低于二甲双胍组；提示托吡酯改善精神分裂症的阴性症状，从而改善患者自我效能感及自信心，从而间接影响患者的体力活动水平和体质量。Drapalsski等[19]研究显示，托吡酯可以减轻精神分裂症患者的阴性症状，本研究结果与之一致。

本研究停服干预药物24周后的随访结果显示，两组患者体质量、BMI与药物干预期间差异无统计学意义，表明托吡酯、二甲双胍治疗抗精神病药致肥胖的疗效可以延长停药后24周以上；与Wu等[13]研究结果相一致。在治疗某些抗精神病药引起的体质量增加甚至肥胖时，托吡酯与二甲双胍相比，在降低体质量增加、BMI方面远期疗效显著，有着巨大的临床前景。

使用托吡酯时可能会出现一些罕见的不良事件，如头晕、腹泻和食欲不振，这是不容忽视的。本研究显示：有5例患者出现轻微及短暂的不良反应(头晕、食欲不振、腹泻、恶心)，两组之间没有差异。然而，减少托吡酯、二甲双胍的剂量后，腹泻和食欲不振将显著减轻。血常规及肝肾功能、心电图等均未见异常；提示托吡酯及二甲双胍安全性、耐受性较好。然而，本研究结果与以前的一些研究结果并不完全一致[20]，这可能与这些研究中未进行不良事件的统计有关。

综合上述，托吡酯、二甲双胍可显著降低抗精神病药致肥胖患者的体质量，近、远期疗效、安全性好；且托吡酯起效更早、作用更显著；并有利于阴性症状的改善。本研究仍存在一些不足，样本量不够大，环境因素未严格限制，远期疗效随访期间观察指标较少，在今后的研究中进一步扩大样本量。