机器人辅助与开放根治性膀胱切除术治疗膀胱癌的Meta分析

杨 超，谭 威，崔应东，廖兆琳，向 奎

(恩施土家族苗族自治州民族医院泌尿外科，湖北 恩施，445000)

膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一[1]。在世界范围内，膀胱癌的发病率在所有肿瘤中排名第11位，在男性中排名第7位。男性与女性的发生率约为3.3∶1.0[2]，50～70岁的人群多发[3]。膀胱癌的发生与遗传、吸烟、肥胖、职业接触有关。肌层浸润性膀胱癌具有很高的危害性，常发生远处转移、引起严重的血尿、疼痛、恶病质等，严重威胁患者的健康。目前，针对肌层浸润性膀胱癌的标准手术方法是开放根治性膀胱切除术(open radical cystectomy，ORC)[4]与盆腔淋巴结切除术。随着微创外科技术的迅速发展，腹腔镜技术现已广泛用于各种泌尿外科手术中。近年，尤其机器人辅助手术发展迅速。Menon于2003年完成了首例机器人辅助根治性膀胱切除术(robotic assisted radical cystectomy，RARC)[5]。美国RARC由2004年的0.6%增长至2010年的12.8%[6-7]，近年增长速度更快。目前，各种浸润性膀胱癌的治疗指南已将开放手术指定为“标准手术”，而RARC是一项实验性探索，关于机器人的作用与实践仍存有争议[8]。现有研究表明，RARC在30 d、90 d的并发症中较ORC具有明显优势[9]，出血量少，损伤少，但手术时间更长[10-11]。目前很少有Meta分析关注RARC与ORC治疗肌层浸润性膀胱癌的对比，本研究旨在比较RARC与ORC治疗肌层浸润性膀胱癌的手术效果、安全性及有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索PubMed、Springer、Embase、Ovid及《中国期刊全文数据库》，无语言限制。为最大程度地提高检索准确性，将以下MeSH术语与布尔运算符“AND”组合在一起：(1)机器人辅助下根治性膀胱切除术或RARC；(2)开放根治性膀胱切除术或ORC；(3)系统检索2010～2020年有关膀胱癌或膀胱肿瘤(已发表、未发表、正在出版、正在进行中)的相关文章。本团队中两位作者独立检索并检查参考文献列表，以获得尚未确定的其他相关研究。

1.2 文献纳入 两位作者根据以下纳入标准在研究中独立选择文献：(1)成年肌浸润性膀胱癌；(2)样本量大于10；(3)随机对照试验或对照临床试验研究；(4)肌层浸润性膀胱癌患者RARC与ORC的比较；(5)排除重复文献。筛选文章的标题与摘要，最终获得可能符合该标准的研究全文。两位调查员共同确定所包括的文章，如有必要，可通过与第三位调查员协商解决分歧。

1.3 数据提取 阅读文章全文后，使用偏倚风险评估工具提取每篇文章的特征：第一作者的姓名、发表年份、国家、纳入年份、年龄、性别(男/女)、样本大小(RARC/ORC)、随访时间及其他参数。

1.4 统计学处理 采用Review Manager 5.0(The Cochrane Collaboration，2011)软件进行Meta分析，连续性变量采用标准均数差(standardized mean difference，SMD)及其95%可信区间(confidence interval，CI)进行表述，非连续性变量采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。使用I2评估异质性，当异质性I2>50%时，选择随机效应模型，否则采用固定效应模型。此外，文献的质量通过敏感性分析与偏倚分析进行评估。纳入研究的偏倚风险表由本团队的两名成员根据《Cochrane系统干预评论手册》独立评估,如出现无法达成共识的情况，则由第三位调查员进行协调。

2 结 果

2.1 入选文献的流程 最初搜索869篇相关研究，排除因重复、不相关研究、数据不完整、比较不完整等不符合要求的文献，最终纳入9篇文章，其中6篇英文文献，2篇中文文献，1篇法文文献。研究选择过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 入选文献的基本情况 纳入文献的详细特征，包括第一作者的姓名、出版年份、国家、样本募集时间、患者年龄与性别(男/女)、样本量(RARC/ORC),见表1。纳入文献均发表于2010～2020年，样本量26～264，共纳入572例行ORC的患者、320例行RARC的患者。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 入选文献的质量评价 使用Review Manager 5.0中的偏倚表评价纳入文献的质量，见图2、图3。9篇文献中，1篇有检测偏差问题，1篇有耗损性偏差问题，1篇有其他偏差问题。总体上文献质量较高。

图2 纳入文献的质量评价图。绿色代表低风险,空白代表不确定风险，红色代表高风险

图3 纳入文献的质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 病理分期≤T28篇文献涉及病理分期≤T2的比较。RARC组与ORC组病理阶段≤T2差异无统计学意义[OR=1.22,95%CI(0.88，1.68),P=0.23]，异质性分析结果P=0.71，I2=0；因此应用固定效应模型进行分析。见图4。

图4 病理分期≤T2的比较

2.4.2 病理分期>T28篇文献涉及病理分期>T2的比较，结果显示差异无统计学意义[OR=0.82，95%CI(0.60，1.13),P=0.23]。无明显异质性P=0.71，I2=0，因此使用固定效应模型。见图5。

图5 病理分期>T2的比较

2.4.3 手术切缘阳性 5篇涉及手术切缘阳性的比较。Meta分析显示，两组手术切缘阳性差异无统计学意义[OR=0.80, 95%CI(0.42，1.52),P=0.49]；异质性不明显P=0.53，I2=0，使用固定效应模型进行分析。见图6。

图6 手术切缘阳性的比较

2.4.4 淋巴结阳性 6篇文献涉及RARC组与ORC组淋巴结阳性情况的比较，见图7。Meta分析结果显示，两组淋巴结阳性差异无统计学意义[OR=1.08，95%CI(0.71，1.66)，P=0.72]。由于研究的异质性不明显P=0.43，I2=0，因此使用固定效应模型。

图7 淋巴结阳性比较

2.4.5 淋巴结数量 5篇报道了淋巴结数量，见图8。结果表明，RARC组淋巴结数量与ORC组相近[MD=0.30,95%CI(-4.08,4.68),P=0.89]；合并后有显著异质性，P<0.00001，I2=95%，因此应用随机效应模型进行分析。

图8 淋巴结数量的比较

2.4.6 术中失血量 8篇文献报道了术中失血量，见图9。结果表明，RARC组术中失血量小于ORC组[MD=-498.88，95%CI(-787.31,-210.44),P=0.0007]；异质性明显，P<0.00001，I2=98%，因此应用随机效应模型进行分析。

图9 术中失血量的比较

2.4.7 手术时间 8篇文献涉及手术时间的比较，见图10。结果表明，两组手术时间差异无统计学意义[MD=42.77，95%CI(-8.53,94.07)，P=0.10]。由于异质性结果显著，P<0.000001，I2=89%，因此采用随机效应模型。

图10 手术时间的比较

2.4.8 住院时间 9篇文献均涉及住院时间的比较，见图11。Meta分析的结果表明，两组住院时间差异有统计学意义[MD=-4.45，95%CI(-7.27,-1.63)，P=0.002]；异质性较大，P<0.00001，I2=97%，因此采用随机效应模型进行分析。RARC组住院时间少于ORC组。

图11 住院时间的比较

2.4.9 进食时间 4篇文献报道了进食时间的比较，见图12。两组进食时间差异有统计学意义[MD=-1.78，95%CI(-2.83,-0.73)，P=0.0009]。异质性不明显，P=0.57，I2=0。因此使用固定效应模型进行分析。

图12 进食时间的比较

2.4.10 Clavien并发症Ⅰ～Ⅱ 7篇文献涉及Clavien并发症Ⅰ～Ⅱ的比较，见图13。两组Clavien并发症Ⅰ～Ⅱ差异无统计学意义[OR=0.77,95%CI(0.37,1.60),P=0.48]。异质性较大，P=0.03，I2=57%，因此使用随机效应模型进行分析。

图13 Clavien并发症Ⅰ～Ⅱ的比较

2.4.11 Clavien并发症>Ⅱ 8篇文献涉及Clavien并发症>Ⅱ的比较，见图14。结果显示，差异无统计学意义[OR=0.67，95%CI(0.44, 1.01)，P=0.06]。由于异质性不大，P=0.25，I2=23%，因此使用固定效应模型。

图14 Clavien并发症>Ⅱ的比较

2.5 敏感性分析 根据Meta分析结果，术中失血量的异质性非常高，I2≥98%，见图15，其高度异质性可能因每项文献研究具有不同结果造成的；排除Khan的文献后，I2由98%变为95%。

图15 术中失血量的敏感性分析

2.6 偏倚分析 两组手术时间的漏斗图见图16。漏斗图涵盖所有文献，由于漏斗图的对称特性较差，因此存在潜在性的偏倚。

图16 手术时间漏斗图

3 讨 论

在泌尿系恶性肿瘤中，肌层浸润性膀胱癌的发病率排第二位。ORC是肌层浸润性膀胱癌的主要手术治疗方法，已被公认为金标准[19-20]。Menon等于2003年完成第一例RARC[5]，目前RARC治疗膀胱癌已在世界范围内得到广泛应用。据报道，美国RARC的比例由2004年的0.6%增至2010年的12.8%[6-7]。

随着机器人辅助腹腔镜手术的兴起，根治性膀胱切除术的数量逐渐增加，出现RARC代替ORC的趋势，可借助机器人完成根治性膀胱切除、尿流改道。机器人辅助下腹腔镜手术完成膀胱及其周围器官的切除更为常见[21]。尽管大量多中心研究表明，两种手术方法在肿瘤控制方面无显著差异[22-23]，但与ORC相比，RARC术中失血量、输血率低，术后住院时间短，围手术期并发症发生率更低。同样Fonseka等[24]分析了几种手术方法，结果表明，ORC仅手术时间短于RARC，在术中失血、输血、术后住院时间方面均高于RARC。

虽然既往已有关于RARC与ORC的Meta分析，由于研究时间较早，当时机器人技术相对不成熟等原因，因此研究结果不一定与目前的现实情况相符[25]。因此，对RARC与ORC治疗膀胱癌的比较进行Meta分析是必要的。本研究共纳入9篇文章，纳入文献以近十年为主，观察其临床效果。9篇文献大概在三个方面对RARC与ORC进行了比较:(1)围手术期基本资料，包括手术时间(8篇文献,P=0.10)、术中出血量(8篇文献,P=0.0007)、术中或术后输红细胞(1篇文献)、术中或术后输血浆(1篇文献)、进食时间(4篇文献,P=0.0009)、管道拔除时间(1篇文献)、住院时间(9篇文献,P=0.002)等。除术中或术后输红细胞或血浆、管道拔除时间未进行Meta分析，其他数据均比较完善，虽然两组手术时间差异无统计学意义，但RARC在术中失血量、住院时间、进食时间方面均低于ORC,表明RARC术中出血更少，胃肠道恢复更快，患者可得到较快恢复。这与多项研究结果一致[26]。(2)病理学资料比较，包括病理分期≤T2(8篇文献,P=0.23)、病理分期>T2(8篇文献,P=0.23)、手术切缘阳性(5篇文献,P=0.49)、淋巴结阳性(6篇文献,P=0.72)、淋巴结数量(5篇文献,P=0.89)，病理分级低、高级别(1篇文献)。除病理分级未进行分析，其余病理学情况均进行统计分析，RARC与ORC的以上病理学情况差异无统计学意义。手术切缘阳性除患者本身肿瘤的原因外，机器人手术的操作经验也非常重要，随着机器人手术的不断发展，未来希望在降低切缘阳性方面有所提高。(3)术后并发症的比较。术后并发症临床多采用Clavien分级系统[27]，Meta分析结果显示，在Clavien并发症Ⅰ～Ⅱ、Clavien并发症>Ⅱ方面，两种术式差异无统计学意义。表明RARC在控制并发症方面，可达到与ORC相同的效果。

总体而言，ORC作为治疗膀胱癌的金标准与RARC具有大致相同的临床疗效，而RARC是恢复更快、损伤更小的术式。

本研究纳入的文献质量较高，患者样本量较多，但仍存在一定的局限性。首先，未对两组并发症事件的细节(肠麻痹时间延长、肠梗阻、淋巴瘘、切口液化、发热、感染、漏尿、吻合口狭窄、疝、深静脉血栓、盆腔脓肿、肺栓塞、死亡)进行更多分析，希望在以后的研究中可进行评估。其次，所包含的文章可能涵盖更多的研究内容，尚待进一步的研究。