白塞病合并布加综合征4例并文献复习

罗俊丽 张国华 高 兰 张令令 王玉华

(首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科，北京 100038)

白塞病(Behçet’s disease，BD)是一种多系统性血管炎性疾病，目前病因尚未明确，以反复发作的口腔和外阴溃疡、眼炎为主要特征，因此也称为口-眼-生殖器三联征[1]。当BD病变累及静脉时，其主要表现为血栓形成[2]；而当BD累及肝静脉和(或)其开口以上的下腔静脉导致阻塞时，可出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀、黄疸、肝大、腹腔积液等布加综合征(Budd Chiari syndrome，BCS)的临床表现[3]。BCS是BD的少见合并症，但由于BD起病隐匿，当患者因BCS临床表现就诊时，追问患者病史时患者往往已出现较长时间的BD临床表现，因此BD合并BCS患者的预后较差。目前国内尚无相关文献报道。本研究收集2016年5月至2020年10月首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科收治并确诊为BD合并BCS患者的临床资料，并复习相关文献，分析患者临床表现、相关辅助检查及治疗，以期指导临床中该类型患者的诊治。

1 临床资料

1.1 诊断标准

BD的诊断依据1989年BD国际研究小组(International Study Group, ISG)发布的分类诊断标准(满足第1项加2～4 中的任意2项可诊断BD)[4]及2014年发布的BD国际分类诊断标准(各项相加积4分或4分以上可诊断BD)[5]。当BD患者出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀、黄疸、肝大、腹腔积液等，影像学结果提示肝静脉和/或其开口以上的下腔静脉阻塞，且除外骨髓增殖性疾病、恶性肿瘤、蛋白C、蛋白S缺乏症等导致的BCS，则BD合并BCS诊断成立。

1.2 病例资料

1)病例1:患者女性，28岁，主因“反复口腔溃疡5年，乏力、憋喘8个月”于2016年5月入院。患者5年前开始出现反复口腔溃疡，伴结节红斑，8个月前出现乏力、憋喘，双肩关节肿痛，恶心、呕吐、腹胀。

辅助检查：总胆红素76.3 μmol/L, 直接胆红素50.8 μmol/L，间接胆红素25.5 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)28 U/L，门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)36 U/L，白蛋白30.2 g/L，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)12.14 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)17 mm/h。下肢血管超声：右股总、股浅静脉及大隐静脉血栓形成，左股总、股浅静脉血栓形成；胃镜：食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病；电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)(外院)示：下腔静脉、肝静脉闭塞，髂总静脉、双侧髂内静脉、股静脉、肾静脉闭塞。

治疗及预后：患者2年前于外院诊断为白塞病，予泼尼松龙、秋水仙碱、硫酸羟氯喹治疗(具体量不详)；8个月前予泼尼松龙、环磷酰胺、华法林抗凝及腹腔积液引流、利尿等治疗；于本院入院后继续予泼尼松龙、环磷酰胺及华法林治疗，住院期间患者突发意识不清，考虑肝性脑病，给予对症处理，肝性脑病症状好转后出院。半年后随诊，患者死亡。

2)病例2：患者男性，50岁，主因“反复口腔溃疡10年，腹胀8个月”于2018年3月入院。患者10年前开始出现反复口腔溃疡，3年前于当地医院诊断为白塞病，给予激素及硫酸羟氯喹治疗，8个月前出现腹胀，外院予保肝、利尿等对症治疗。

辅助检查：总胆红素72.6 μmol/L, 直接胆红素48.9 μmol/L，间接胆红素23.7 μmol/L，ALT 47 U/L，AST 142 U/L，白蛋白31.1 g/L，CRP 15.26 mg/L，ESR 19 mm/h；超声示：肝中、肝左静脉闭塞呈条索状，下腔静脉肝段及肝下段陈旧性闭塞；CT：双侧髂总静脉、双侧肾静脉血栓，门脉下端及肠系膜上段血栓。

治疗及预后：3年前诊断为白塞病，予泼尼松、硫酸羟氯喹治疗(具体量不详)，8个月前开始予华法林抗凝及对症治疗；于本院入院后继续予泼尼松龙、华法林及保肝治疗，患者症状改善后出院。随诊半年，患者死亡。

3) 病例3：患者男性，28岁，主因“反复口腔溃疡9年，憋喘、乏力1个月”于2019年9月入院。患者9年前出现反复口腔溃疡，1个月前出现活动后憋喘、乏力，伴恶心、呕吐。

辅助检查：总胆红素、直接胆红素、间接胆红素正常，ALT 110 U/L，AST 105 U/L，白蛋白31.8 g/L，CRP 51.9 mg/L，ESR 17 mm/h；超声示：双侧胸腔积液、腹腔积液；腹部CT：下腔静脉肝内及肝下段血栓形成并不完全闭塞(图1)；血管超声：上腔静脉近心段闭塞，左颈内静脉近心段闭塞，左颈段胸导管回流不良；肝脏血管超声示：肝中静脉近心段陈旧性血栓伴梗阻，肝右静脉陈旧性闭塞，下腔静脉陈旧性静脉血栓。

图1 BD合并BCS患者的下腔静脉血栓形成

治疗及预后：入院后予甲强龙、环磷酰胺、秋水仙碱、英夫利昔单抗及华法林抗凝治疗，患者症状明显好转后转外科行下腔静脉造影+下腔静脉球囊扩张成形术+肝静脉成形术，随诊1年，患者病情稳定。

4) 病例4：患者女性，20岁，主因“反复口腔、外阴溃疡4年，腹痛、乏力20余天”于2020年10月入院。4年前出现反复口腔溃疡、外阴溃疡，伴发热，未系统诊治；20余天前出现腹痛、腹胀、乏力，伴双下肢水肿。

辅助检查：总胆红素、直接胆红素、间接胆红素正常，ALT 91 U/L，AST 83 U/L，白蛋白25.5 g/L，CRP 127.29 mg/L，ESR 27 mm/h；腹部CT：下腔静脉及三支肝静脉血栓形成，左肾静脉血栓；心脏超声：下腔静脉右房入口处活动性血栓。

治疗及预后：入院后予甲强龙冲击治疗后减量维持，环磷酰胺及阿达木单抗治疗，半个月后复查超声，下腔静脉右房入口处血栓消失，左肾静脉血栓消失，50 d 后随诊，患者症状明显改善，病情稳定。

4例患者的临床资料及随防情况详见表1。

表1 4例BD合并BCS患者的临床资料及随访情况

2 讨论

BCS是BD累及静脉时严重的合并症，可使BD患者的病死率增加9倍[6]。BD合并BCS好发于青年男性，在中东和远东地区发病率较高；在土耳其，BD为导致BCS的第三大原因，约0.35%的BD患者合并BCS[7-9]，目前国内尚无相关数据。

由于BD起病隐匿，临床缺乏特异性，因此BD患者常被漏诊。本组4例患者出现BCS临床表现时，均已出现4年以上的BD临床表现，如反复发作的口腔溃疡等，但只有2例患者在诊断BCS的同时才被确诊BD。Tascilar等[10]研究发现，71.4%的BD合并BCS患者在诊断BCS的同时才被诊断BD。

根据血管狭窄程度不同，BD合并BCS患者的症状不同。轻症患者可无明显症状；当血管狭窄较重或闭塞时，患者可表现为乏力、恶心、腹胀、腹痛、黄疸，查体可见肝脾肿大、腹水、下肢水肿，严重者可出现食管胃底静脉曲张或肝性脑病等肝硬化失代偿期的临床表现[11-12]。本组4例患者主要表现为乏力、腹痛、腹胀、恶心、呕吐，其中1例患者出现食管胃底静脉曲张，1例患者出现肝性脑病。BD导致的BCS与其他原因导致的BCS所出现的临床表现并无特异性，但BD合并BCS患者出现口腔溃疡、生殖器溃疡、深静脉血栓形成、炎症指标(如ESR)升高的比例明显高于其他原因导致的BCS，而且BD合并BCS患者中男性更常见[13]。因此，当BCS患者出现上述临床表现时，应警惕患者的基础疾病为BD，针对BD原发病的治疗对患者预后有重要意义。

BD所致的BCS可导致患者肝功能异常。本组4例患者中有3例患者转氨酶升高，2例患者胆红素升高。影像学检查对BD合并BCS的诊治有重要意义，虽然目前尚无统一的影像学诊断标准，但超声多普勒、CT或CTA、磁共振均可协助判断血管受累范围及狭窄程度，并可发现有无其他部位深静脉受累。本组4例患者进行了CT和/或超声多普勒检查，除发现血管狭窄或闭塞外，还可发现胸腔积液、腹腔积液等，可为患者的治疗手段的应用提供参考。BD合并BCS患者的下腔静脉血栓发生率更高，是其他原因导致的BCS患者的4倍[14]。BD合并BCS患者中下腔静脉和肝静脉同时受累的情况较为常见，本组4例患者均出现下腔静脉和肝静脉同时受累，Uskudar 等[15]和Harmanci等[16]的研究显示，有30%的BD合并BCS患者的下腔静脉和肝静脉同时受累；而在Cansu等[17]的研究中，BD合并BCS患者的肝静脉和下腔静脉均同时受累。

由于出现BD临床表现到出现BCS临床表现的时间长达1～8年(平均2.5年)，因此尽早开始针对BD的治疗是避免并发症及降低病死率的关键[3,6]。本组病例3、病例4在出现BCS症状相对较早的时间内进行了免疫抑制治疗，目前随访病情稳定甚至好转。BD患者的免疫抑制治疗主要包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺。2018年欧洲抗风湿病联盟年会(Annual European Congress of Rheumatology,EULAR)[18]指出，BD患者存在腔静脉受累时，其免疫抑制剂建议使用环磷酰胺，可减少不良反应发生率。另外，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors,TNF)抑制剂治疗BD合并BCS患者的报道相对较少，但已呈现出较好的治疗效果[6,19]，本组两例患者(病例3、4)使用了TNF抑制剂并获得较好的疗效，除因此两例患者出现BCS症状时间相对较短外，可能与他们接受了TNF抑制剂治疗有关，但由于病例数较少，仍然需要大样本数据观察。

抗凝药在BD合并深静脉血栓患者中的应用目前仍存在争议。由于BD的发病基础是血管炎，联合抗凝药物并不能减少血栓形成的风险及血栓复发，其关键是免疫抑制治疗[20-21]。但BD合并腔静脉血栓形成可能是应用抗凝剂的一个适应证，应积极进行抗凝治疗[22]。Hamzaoui等[23]研究发现，29例BD合并腔静脉血栓的患者联合使用抗凝药治疗后，12例患者获得较好的治疗效果，且其中4例患者腔静脉血栓复发时间延长。2018年EULAR建议，如果患者有较低的出血风险，并排除肺动脉瘤的存在，可同时加入抗凝治疗[18]。本组4例患者均合并腔静脉受累，均联合使用华法林抗凝治疗，并未出现抗凝相关的出血等并发症。Bittencourt等[24]报道了1例BD合并BCS的患者出现食管静脉曲张后联合抗凝药治疗，该患者最后死于出血。因此，当BD合并BCS患者出现食管胃底静脉等静脉曲张时，应根据病情需要慎重使用抗凝药。

综上所述，BCS为BD的少见合并症，但病死率高，预后较差，患者就诊时往往已出现较严重的血管病变，甚至已进入肝硬化失代偿期，而尽早针对BD进行免疫抑制治疗可改善患者预后。因此，在临床工作中，临床工作者不但要提高对BD的警惕性，而且诊断BCS时应明确是否由BD所致，以早期诊断并进行早期治疗。