肠道菌群与肥胖关系的研究进展

2021-06-16周佳佳柯大智

科学咨询 2021年13期

周佳佳柯大智

(重庆医科大学附属第二医院重庆 400707)

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪（甘油三酯为主）积聚过多或分布异常的一种状态[1]。目前据统计，全世界超重和肥胖人群约为25亿人[2]。以肥胖为诱因的慢性疾病，损害着人类的各个器官[3]。肥胖的发生及治疗极为复杂，目前各种减肥方法层出不穷，但都易复发，且对身体有一定不良影响。肠道是消化的主要场所，参与人体三大营养物质的代谢与吸收[4]。目前各种研究表明，肠道的功能、人体的代谢都离不开肠道菌群；机体也反作用于肠道菌群，影响其数量及种类。肠道菌群在肥胖的发生发展中起重要作用，它或将成为肥胖防治的新靶点。

一、人类肠道菌群

（一）肠道菌群的概念及数量

肠道菌群指的是人类肠道中长期存在而不导致疾病的一系列细菌。其数量庞大，复杂程度不亚于我们的大脑，故有第二大脑之称。菌群数量是大约为1013-14左右，是人体自身细胞总数的数倍[5]；人体基因仅2.5万个，肠道菌群基因数却有300多万个[6]。人体的代谢产物也约有99%来自位于远端结肠的细菌[7]，单从数量上看，肠道菌群必定和人体健康相关。肠道菌群一定程度上被看作内分泌器官[8][9]，通过分泌代谢产物改变肠道通透性，代谢物进入血液及淋巴循环并相互交换，从而影响机体。肠道菌群大多与人体互利共生，微生物之间形成动态平衡。一旦菌群失调，疾病也将随之而来。

点图：共生菌

线图：致病菌

白色：条件致病菌

（二）肠道菌群的分类

肠道菌群按致病力可分为共生菌、条件致病菌、致病菌。多数肠道细菌为共生菌，通过消耗肠内的纤维素、过剩的营养物质以及肠道黏液为自身提供营养。研究表明，饮食差异可使肠道菌群种类不同，大致分3型：以动物脂肪、蛋白质为主的肠型Ⅰ，其主要含拟杆菌；以碳水化合物为主的肠型Ⅱ，其主要含普雷沃菌；以消化道黏蛋白为主的肠型Ⅲ，其主要含瘤胃球菌[10]。极少部分的菌群为条件致病菌，通常受正常菌群抑制，机会致病。致病菌一般不存在于肠道，入侵后便会致病。在关于肥胖的研究中，我们通常将共生菌分为厚壁菌门和拟杆菌门。厚壁菌门主要进行营养代谢，帮助宿主吸收膳食能量；拟杆菌门参与多糖、类固醇等的代谢[11][12]。

二、肠道菌群与肥胖

（一）肠道菌群在肥胖中的地位

单方面归咎于饮食、环境等因素似乎并不能完全解释肥胖的原因。既往大量研究寄希望于基因，然而肥胖相关的FTO基因即使突变，也最多增加六斤体重。这时人们把目光投向肠道菌群。既往研究证实，具有肠道菌群的小鼠更易发胖。且肥胖小鼠中厚壁菌门与拟杆菌门的比值（F/B）明显比消瘦小鼠大。人类是否如此，因果关系如何？一项双胞胎姐妹（排除基因、性别影响）的研究发现，肥胖人群的F/B同样较高。将双胞胎姐妹（一胖一瘦）的肠道菌群分别移植给无菌小鼠，移植了胖菌的小鼠变胖，移植瘦菌者则出现消瘦。将其放于同一笼子饲养，发现瘦鼠依然消瘦，而有胖鼠也不会变胖。菌群分析显示，具有入侵性的瘦菌是拟杆菌。肠道菌群可致肥胖已得到共识，研究者便利用宏基因技术分离出相关菌种。例如阴沟杆菌、AKK菌、甲烷菌，目前研究较多的为AKK菌。研究证实，Akkermansia muciniphila（AKK菌）——黏膜爱好者，可治疗肥胖及其代谢紊乱。AKK菌依附肠道黏膜，以肠道黏蛋白作为能源，竞争性抑制病原体，保护肠道健康[13]。除利用黏蛋白，AKK菌可能参与恢复肠道黏蛋白储备的机制[14]，即使肠道中没有营养物质（禁食期间），也可繁衍生长。肠内低水平的AKK菌可能导致黏膜变薄，肠道屏障功能减弱，内毒素更易侵入人体，导致肥胖。肥胖症患者体内的AKK菌含量有所降低[15]。AKK菌在降解黏蛋白的同时，会释放各种副产物，包含乙酸盐，通过其厌食效应起到控制体重的作用[16]，但乙酸与肥胖的关系存在争议。同时，AKK菌可以诱导FIAF（空腹诱导脂肪因子，可降低脂肪储存能力）的表达。目前研究表明，给小鼠喂活的AKK菌，可在不影响食欲和饮食习惯的情况下预防饮食诱导性的肥胖[17]。宿主对瘦素抵抗可致肥胖，研究显示，AKK菌可降低瘦素抵抗。AKK活菌能减重已取得共识，现研究提出，其死菌较活菌减重效果更优[18]。肠道菌群中除AKK菌外肯定存在更多与肥胖相关菌群，可进一步探究。

（二）肠道菌群致肥胖的机制

1.炎症性肥胖

研究指出，肥胖人群体内长期存在全身低度炎症反应。无菌小鼠长期低剂量皮下注射脂多糖（LPS）可诱导全身性炎症反应，并逐渐出现肥胖。研究表明，高脂饮食导致大鼠菌群失调，LPS的增多，引发炎症，肠道通透性增加。LPS穿过肠黏膜进入人体后的状态被做“代谢性内毒素血症”，此时机体接受错误的免疫信息，引发了不必要炎症以致肥胖。其主要作用机制是LPS同CD14形成复合物，作用于免疫细胞，诱导炎症因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）释放[19]。此外，研究证实，内源性大麻素系统中与能量调节有关的大麻素受体1（CB1受体）也同肥胖相关。当阻断CB1受体或敲除CB1受体基因后，肠道菌群、炎症、肠黏膜通透性都得以改善。

2.吸收性肥胖

肥胖的发生在于能量吸收增多或消耗流失减少。

既往研究认为，肠道菌群对未消化的多糖有发酵作用，增加人体对能量的吸收；某些纤维素代谢产物也可降低肠动力，使食物被吸收的时间更长，导致肥胖。已知能量流失的波动范围在2%-9%。在动物模型研究中将造成差异的原因指向了肠道菌群。最近一篇关于人体的研究[20]发现，节食会干扰肠道菌群，使粪便中流失的营养增多。肥胖者营养丢失比例更低。肥胖者的肠道菌群会使宿主获得更多的能量；节食者肠内AKK菌明相对较多；这说明能量流失和肠道菌群是有相关性的。

3.高膳食纤维饮食是否真的可以帮助我们减肥么

短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFA）是由细菌发酵的膳食纤维所产生。研究发现，在相同活动水平及膳食摄入量情况下，肥胖组SCFA水平明显高于正常体重组人群，同时发现F/B增加。这说明肥胖与SCFA具有相关性，但SCFA种类繁多，作用不同，进一步探究肥胖者体内SCFA种类将有利于肥胖的治疗。肠菌产生的SCFA大致可分为乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、醋酸盐等。有证据表明，醋酸盐可致肥胖。膳食纤维在肠道菌群发酵下主要产生对减肥有意义的丁酸盐和丙酸盐。降脂作用机制：（1）SCFAs可促进紧密连接蛋白的合成，减少细胞因子产生，抑制炎症反应，调节免疫及肠道屏障功能[21]。（2）SCFA可刺激肠道分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），控制摄食，减少能量吸收[22]。（3）G蛋白偶联受体分为GPR43（FFAR2）和GPR41

（FFAR3）在白色脂肪及结肠上高度表达，通过补充SCFA可改变GPR43和GPR41的表达水平，调节F/B比值，促进米色及褐色脂肪的生成，加速脂肪燃烧。乙酸盐激活GPR43后，能改善胰岛素敏感性，促进能量代谢[23]。有趣的是，少部分SCFA同肠内表达的G蛋白偶联受体41（GPR41）结合，使末端回肠L细胞便分泌PYY，从而减慢肠蠕动，使食物长期停留，增加吸收。（4）SCFA（特别是乙酸和丙酸）还可促进脂肪细胞分泌瘦素作用于下丘脑来控制食物摄入[24]。

4.其他代谢产物对肥胖的影响

研究表明，肠道菌群也可通过其他代谢产物导致肥胖。Laverdure等[25]发现肥胖小鼠肠道中产甲烷菌明显增加，其代谢物甲烷可刺激GLP-1分泌，甲烷菌数量可能与肥胖的发生相关。甲烷它也可降低肠蠕动来增加能量吸收。通过对58名肥胖患者甲烷呼气试验检测发现，阳性者拥有更高的平均BMI。甲烷或可成为肥胖预测因子[26]。肠道菌群可调节人体自身代谢产物来影响肥胖。肠道菌群可激活法尼醇X受体（FXR）及G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）来调控胆汁酸合成和代谢，刺激GLP-1分泌来诱导脂肪褐变[27]。无菌鼠和常规鼠肠道内的氨基酸代谢也不同，研究证实，高脂饮食会使小鼠肠道菌群对色氨酸代谢力降低，促使白色脂肪中产生炎症，肥胖儿童的研究也证实了这点[28]。

综上，各种类的肠道菌群不仅可以通过自身产生更多可利用的能量，还可以通过代谢产物调节能量的摄入、代谢，改善肠黏膜屏障功能，控制炎症反应等方面对肥胖产生影响。

三、肠脑轴与肥胖

研究证实，消化系统和中枢神经系统间存在信号传递的肠脑轴（gut-brain connection）。其作用多基于激素的血液运输，多种肠道信号跨越血脑屏障后刺激迷走神经来调节肥胖。有趣的是，乙酸是一个矛盾体，作用于下丘脑，使阿黑皮素原表达增加来抑制食欲的同时，也激活迷走神经分泌胰岛素，从而导致肥胖[29]。研究表明，基于激素的信号传递大约需要10分钟，目前激素的迟缓性可能是造成许多食欲抑制剂失败的原因。肠道菌群有5亿神经元，那么基于神经信号的传导则更为快速。研究证实，肠道菌群可分析大脑中的神经活性代谢物，如5-羟色胺和γ-氨基丁酸，它们同焦虑、抑郁等多种心理状态相关以外，还可控制食欲。美国杜克大学的研究指出肠道与中枢神经系统之间可能存在着更加直接的连接——迷走神经（vagus nerve）。一组新的利用肠道细胞快速与脑干进行通信的神经回路。肠道神经元在100微秒内就会摄取肠道分泌的谷氨酸（用于传导气味、味道的神经递质），向培养皿中添加糖会加快神经元和感觉肠道细胞之间的信号传递[30]。此外，刺激迷走神经对减肥有效性已被证实，Apovian等[31]将239名肥胖人群随机分配成高频迷走神经刺激组和假装置组，2年后，体重分别减轻21%和4%。然而，刺激迷走神经治疗肥胖机制不够明确，是否与肠道菌群相关需进一步探究。