皮肤T细胞淋巴瘤发病中信号通路异常的研究进展

文/高海涵

皮肤T细胞淋巴瘤代表了一类由皮肤归巢恶性T淋巴细胞克隆性增生引起的疾病。覃样肉芽肿是CTCL的最常见亚型，以皮肤常驻的效应性记忆性T细胞的克隆性增生为特征；Sezary综合征是一种白血病的类型，以中心记忆性T细胞的克隆性增生为特征。其他亚型还包括淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和其他罕见的原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤等。针对CTCL的发病机制尚不清楚，也缺乏特异性的分子标志物用于指导临床的辅助诊断、分期、治疗及预后评估。近年来一些靶向治疗的手段逐渐涌现，但是总体来说这些治疗措施的疗效有限。因此，从CTCL的分子机制入手，综述性研究CTCL发病信号中传导通路相关因子。

1 JAK-STAT信号通路

JAK-STAT通路是细胞因子刺激T细胞的关键通路[1]。JAK是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2[2]。JAK可以和细胞因子受体的胞内段耦联，受体和配体结合后通过磷酸化激活，进而使STAT蛋白二聚化导致核位移和调控T细胞增殖、分化和凋亡的基因转录激活[3]。研究表明JAK-STAT通路在CTCL患者中异常激活[4-5]。反复的功能获得性突变使JAK1、JAK3、STAT3和STAT5B异常激活[3]。JAK1和JAK3的突变聚集在编码蛋白的假激酶结构域，将会导致激酶的组成性激活[4-6]。STAT3和STAT5B的突变聚集在负责蛋白质二聚化的Src样同源（SH2）结构域的基因部分[7]。SH2结构域的活化将会导致蛋白磷酸化、二聚化和核定位的增强[8]。失调的STAT5B信号对于CTCL细胞的增殖非常关键，同时抑制正常T细胞对于CTCL细胞的免疫作用。目前FDA批准的JAK抑制剂如Tofacitinib（托法替尼）和Ruxolitinib（鲁索替尼）已经被证实能够有效抑制CTCL细胞系的增殖和细胞活性[3]，或许在将来能够被证明对于患者的预后有所改善。

2 NF-κB信号通路

核因子 -κB（nuclear factor-κB）是 Rel家族的转录因子，是调节T细胞功能的中心环节和TCR激活的下游，激活的NF-κB能够促进细胞增殖和抑制凋亡[10]，多项研究表明NF-κB在CTCL中组成性激活[3]。（1）TNFRSF1B编码的TNFR2是TNF受体超家族的成员，正常条件下只有细胞因子配体（TNFα）出现时才激活NF-κB信号通路。但在11%的MF和18%的SS患者中可以观察到TNFRSF1B的点突变或扩增[11-13]。在TNFR2突变的CTCL中，TNFR2将会被激活并聚集在TRAF2调节域，导致NF-κB的非配体依赖激活[13]。（2）CARD11是TCR介导的NF-κB活化所需的多结构接头蛋白，CARD11的突变在MF和SS中都可以被发现[1]。CARD11的基因的突变或拷贝数增加将促使NF-κB组成性激活[11]。这些研究表明异常的NF-κB通路在CTCL的发病中起关键作用，在未来有潜力成为治疗的重要靶点。

3 TCR信号通路

TCR信号作为T细胞行使正常功能、维持T细胞的活化和增殖的关键信号，多项研究都发现其在CTCL细胞中高度激活。（1）CD28是T细胞表面的共刺激分子，和CD80/CD86结合，促进T细胞产生增殖信号和抗凋亡蛋白。在CTCL中，CD28的单核苷酸突变全部在胞外区域，这些突变会使CD28对于CD80/CD86的亲和力增加，同时使突变T细胞IL-2的表达水平上升[7]。（2）CTCL-4和CD28同源，但对T细胞的活化有相反的作用，CTLA-4对于CD80/CD86的亲和力是CD28的50到200倍[14]。一小部分病例报道CD28和CTLA-4的框内基因融合，使CD28的胞外区对于配体的亲和力上升，增强配体依赖的TCR信号[3]。（3）PD-1是一种共抑制分子，产生对于T细胞的抑制和凋亡信号。编码PD-1的基因PDCD1被发现在5%的CTCL病例中出现双侧等位基因缺失，15%的病例中出现单侧等位基因缺失[7]，PDCD1的突变和缺失被认为和肿瘤细胞抗凋亡有关[3]。对于TCR信号通路异常的研究有利于相应靶向药物的开发。

综上所述，尽管CTCL的发病中信号通路的异常错综复杂，但目前已经对一些关键异常信号通路有相当深入的了解。可以预见的是随着未来对相关信号通路异常的深入研究，必然会有相应新型靶向药物能够应用于CTCL患者，为他们的生存的时间延长和质量改善带来希望。