微生物技术应用于发酵制药生产的意义分析

2021-06-16雷一鸣夏舒

保健文汇 2021年6期

文/雷一鸣，夏舒

作为先进的转化技术，微生物发酵在食品加工、制药等多个领域得到了运用。而在制药行业应用微生物发酵技术，通过设计发酵形式和选取适合生产工具能够完成新药研制，并通过严格控制制药流程生产得到疗效显著的药物，为推动发酵制药技术发展提供助力。对微生物技术应用于发酵制药生产的意义进行探究，能够进一步了解微生物发酵制药技术发展情况，为技术应用指明方向。

1 微生物发酵制药技术概述

自古以来微生物就用于实现药物发酵处理，如在中草药炮制中就采用微生物发酵技术增强药性和降低毒性。而在现代微生物发酵工程中，需要为微生物生长繁殖提供适宜环境，通过微生物发酵改变材料性质，获得目标产物。采用不同菌种和原料，创造不同环境条件，能够获得不同物质，对整个过程的精确控制被称之为微生物发酵技术。在现代制药工程中，运用微生物发酵技术获得的初级代谢产物或副产物可以成为单额药品，附带抗菌、抗感染等多种能力，成为治疗和预防疾病的有效药物[1]。采用微生物发酵制药技术，按照发酵形式可以划分为好氧、厌氧、兼性厌氧三类，采用不同的原料，分别在氧气环境、无氧环境和低氧环境下进行微生物发酵。结合繁殖条件选取适合菌种进行培育，实现种子优选后严格控制发酵条件，使发酵温度等达到制药生产需求，能够通过发酵完成物质转化。对得到的产物进行提取，投入到后续制备流程中，可以实现药品生产。根据发酵使用的工具，又可以将微生物发酵制药划分为浅盘、深层、敞口、闭口等类型，对生产技术提出了不同要求。在整个生产过程中，需要实现无菌操作，保证得到的产物不受污染，因此需要严格控制发酵工艺过程。

2 微生物技术应用于发酵制药生产的意义

2.1 在生物制品生产方面的应用意义

在发酵制药生产中，需要利用生物自身物质制成用于预防、治疗和诊断的各种生物试剂制品，如疫苗、免疫血清、免疫调节剂等。如生产疫苗，能够使人通过接种疫苗产生抗体。但随着时间延长，疫苗药效将会减弱。与此同时，细菌耐药性的增强，将出现毒性增加问题，导致疫苗效果减弱或直接失效。应用微生物技术进行疫苗研制生产，能够利用各种微载体细胞培养技术进行病毒培养，然后用于疫苗研发和生产。在免疫调节剂、类毒素等生物制品生产中，同样需要采用微生物发酵制药技术，采用基因工程细菌等对重要基因片段进行表达，能够生产活性肽类、蛋白酶类等不同药物。通过微生物技术实现蛋白质分离纯化、编码分析等各项操作，能够实现蛋白质结构和功能改良，促进蛋白质工业发展[2]。而利用酶和细胞固定化技术，能够实现微生物向酶和细胞的转化，通过弥补酶的不足使制药模式得到优化。在制药生产实践中，将类毒素与死疫苗混合，能够生产百日咳死菌苗等联合疫苗，用于预防儿童百日咳等疾病。在动物免疫药物制备上，可以采用微生物技术从血液中提取抗毒素血清，注入动物体内可以通过被动免疫方式获得特异性免疫力。

2.2 在抗生素生产方面的应用意义

在临床中，抗生素为常见化学制剂，能够用于抑制细菌生长，杀死对人体有害的微生物。在肿瘤类疾病治疗和预防方面，抗生素也能发挥较好效果。在临床中，较多微生物药物作为免疫抑制剂，用于抑制器官排斥反应。如环孢素A就属于利用微生物次级代谢产物生产得到的药物，已经在临床中得到广泛应用。生产西罗莫司、依维莫司等抗菌、抗肿瘤药物，同样需要采用微生物发酵制药技术。而抗生素研制在进入20世纪才开始，最初仅有青霉素，之后陆续出现链霉素等药物，能够对结核菌等更多细菌生长进行抑制。链霉素能够实现工业化生产，主要依托于微生物发酵技术，为抗生素的大规模生产和运用提供了保障。抗生素又划分为内在抗性和获得性抗性两类，在抗生素滥用的背景下，为解决细菌耐药性问题，现代制药生产多偏重于多抗性菌株研制。而利用细菌可移动遗传元件进行多抗性菌株研制，可以有效应对细菌适应性进化问题。应用微生物技术，能够将细胞工程与基因工程有机结合在一起，如利用细胞次生代谢产物技术等进行制药生产，能够使抗生素制药模式得到优化[3]。将抗菌肽基因导入大肠杆菌等工程菌，能够通过重组抗菌肽的工程菌，作为能够代替抗生素的抗菌药物，同样对细菌、病毒和癌细胞具有较强杀伤力。

2.3 在干扰素生产方面的应用意义

干扰素实际为人体细胞分泌的活性糖蛋白，拥有免疫调节活性和抗病毒能力，属于一种细胞因子。在流行感冒、乙型肝炎、癌症等疾病治疗中，干扰素得到了应用，能够作为人体防御重要组成部分。而干扰素需要利用病毒诱导白细胞产生，因此需要采用微生物技术进行工业化生产。但由于早期微生物技术尚未成熟，干扰素生产成本较高，主要用于乙型肝炎病毒治疗。随着细胞工程等微生物技术的发展，有关工艺模式日渐灵活，如流加、灌注等技术都可以得到灵活使用，生产的蛋白质药物种类繁多，能够为生物制品生产提供成熟工艺技术。在乙型肝炎治疗方面，利用微生物技术进行干扰素生产，能够使病毒造成的细胞炎症坏死等情况得到长期抑制，减轻肝脏纤维化现象，有效预防肝硬化等症状的发生，因此能够使患者存活时间和生活质量得到改善。采用微生物发酵制药技术进行VE等抗氧化剂生产，能够使免疫系统细胞活力得到激发，促使机体产生干扰素，能够帮助机体抵御外来侵染因子。如采用微生物进行生育酚的制备，可以利用藻类提高药物生产效率。

2.4 在中药生产方面的应用意义

在中药生产中，微生物技术可用于中草药发酵，能够使多种活性物质含量得到调节。在特殊中药环境中，微生物将发生不同代谢反应，产生的酶能够分解中药中的有毒生物碱类物质，使药物毒副作用得到降低。采用乳酸菌对毒性大的中草药进行发酵，检出毒性或基因毒性的概率将得到明显降低，而多糖得率能够提高2-3倍。利用微生物发酵作用，能够促进物质跨膜转运，使组织加强活性成分吸附，因此能够满足新型药物生产需求。如利用红曲霉对籼米进行发酵处理，能够分离得到洛伐他汀类物质，具有降血脂、抗肿瘤等功效。在制药生产中，可以通过微生物发酵完成中药有效成分转化，得到的新物质和次生代谢产物能够用于新化合物生产。利用中药中营养物质促进益生菌繁殖，并通过发酵重要完成化学成分转化，能够使生产的药物在疾病预防、机体健康改进等方面产生协同作用。此外，采用复合菌剂进行中药药渣发酵，能够析出黄铜、粗蛋白等营养物质，并产生柠檬酸等活性成分。用于制作微生物絮凝剂、动物饲料等，能够使中药得到充分利用，在减少药物浪费的同时，使环境得到保护。

2.5 在甾体激素生产方面的应用意义

甾体激素拥有复杂结构组成，在制药过程中存在合成难题，难以实现天然材料的有效利用。但作为除抗生素以外第二大类药物，甾体激素能够用于免疫调节和机体发展等领域，具有重要医药价值。应用微生物技术进行发酵制药，能够利用可降解甾体侧链方式实现技术合成，使利用甾醇类植物生产甾体激素药物的难题得到解决。相较于人工材料，植物材料成本更低，通过对其甾体结构进行高效利用能够有效降低药物生产成本，并为新型激素药物的研制提供更大研究空间，因此可以有效促进甾体激素药物的发展。

3 微生物技术应用于发酵制药生产的前景

通过在发酵制药生产中运用微生物新技术，制药工艺水平能够得到明显提升。应用微生物工程实现菌种培养改进、工艺改进等，能够使制药技术随着生命科学和生物技术发展而发展。如采用微生物酶制药工艺，可以将微生物发酵技术当成是基础，利用产生的多种酶进行培养基配置，通过诱导、抑制等调控提高酶选择性等特性，达到生产有用酶的目标。采用微生物转化制药工艺，利用生物体中的细胞或酶对外源化合物进行催化，能够完成药物有机合成。由于采用该技术能够提供温和反应条件，同时提高催化率和增强选择性，可以减少发酵制药给环境带来的污染。采用微生物代谢产物制药技术，能够在初级代谢产物基础上进行药物合成，利用活性更强的次级代谢产物进行药物生产，使药物在临床中的有效性得到增强。在微生物技术从低端向高端发展的过程中，技术手段将日渐丰富，用于发酵制药生产可以获得品质佳、性能优的药品，因此应用前景良好。