国医大师刘尚义教授治疗类风湿关节炎的用药规律分析

2021-06-15杨静梁江唐东昕余谦卢云陈守能刘青红杨柱

风湿病与关节炎 2021年5期

杨静　梁江　唐东昕　余谦　卢云　陈守能　刘青红　杨柱

【摘要】目的：基于古今醫案云平台V2.3.4软件，探讨国医大师刘尚义教授治疗类风湿关节炎的临床用药规律及特点。方法：筛选2019年1月1日至2020年6月1日就诊于贵州省中医院国医堂刘尚义教授门诊的类风湿关节炎患者的信息，采用数据挖掘分析模块，分析刘尚义教授治疗类风湿关节炎的临床用药规律及特点。结果：共录入医案262例，处方262首，涉及中药158味，使用频次前5位中药为胆南星、白芥子、威灵仙、附子、川芎;药物属性多以温平、辛甘为主，归肝肾二经;功效多以祛风湿、散寒止痛为主;常用组合包括附子-胆南星-川芎，白芥子-威灵仙-豨莶草，黄精-山萸肉-龟甲-干石斛-玉竹，羌活-炙甘草-淫羊藿-当归-巴戟天-补骨脂。结论：刘尚义教授治疗类风湿关节炎常用祛风湿、散寒止痛配合强筋骨之品，达到标本兼治的目的。

【关键词】类风湿关节炎;数据挖掘;用药规律;国医大师;刘尚义

Analysis of TCM Master LIU Shang-yi's Medication Rule in Treating Rheumatoid Arthritis

YANG Jing，LIANG Jiang，TANG Dong-xin，YU Qian，LU Yun，CHEN Shou-neng，LIU Qing-hong，YANG Zhu

【ABSTRACT】Objective：Based on the V2.3.4 software of Ancient and Modern Medical Record Cloud Platform，to explore the clinical medication rules and characteristics of Professor LIU Shang-yi，a master of traditional Chinese medicine（TCM），in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：Information of patients with rheumatoid arthritis treated（from January 1，2019 to June 1，2020）in the outpatient department of Professor LIU Shang-yi in Guizhou Hospital of Chinese Medicine was screened from the information entry system，and the data mining analysis module was used to analyze his clinical medication rules and characteristics in the treatment of rheumatoid arthritis.Results：A total of 262 medical records and 262 prescriptions were recorded，involving

158 kinds of drugs.The top 5 drugs used frequently were Dannanxing（Arisaema cum Bile），Baijiezi（Semen Sinapis），Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Fuzi（Radix Aconiti Lateralis Praeparata），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong）.The main drug properties were warm，neutral，acrid and sweet.There are mainly liver and kidney channels.The main efficacy is to dispel rheumatism，disperse cold and relieve pain;Common combinations include Fuzi-Dannanxing-Chuanxiong，Baijiezi-Weilingxian-Xixiancao（Herba Siegesbeckiae），Huangjing（Rhizoma Polygonati）-Shanyurou（Fructus Corni）-Guijia（Carapax et Plastrum Testudinis）-Ganshihu（Caulis Dendrobii）-Yuzhu（Rhizoma Polygonati Odorati），Qianghuo（Rhizoma et Radix Notopterygii）-Zhigancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae Praeparata cum Melle）-Yinyanghuo（Herba Epimedii）-Danggui（Radix Angelicae Sinensis）-Bajitian（Radix Morindae Officinalis）-Buguzhi（Fructus Psoraleae）.Conclusion：Professor LIU Shang-yi often uses drugs of dispelling rheumatism，dispersing cold and relieving pain to treat rheumatoid arthritis.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;data mining;medication rule;master of Chinese medicine;LIU Shang-yi

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性全身性自身免疫性疾病。据2018年统计，我国大陆地区RA发病率为0.42%，总患病人数约500万，其中病程≥15年的致残率为61.3%，是造成活动功能受限的主要原因之一[1]。对于基础治疗效果不佳的患者，建议使用生物制剂，但会加重患者的家庭经济负担[2-3]。中医学将RA归属于“痹证”范畴，是指由于经络痹阻，气血运行不畅，引起肢体关节发生疼痛、酸楚、麻木、重着，以及活动障碍为主要表现的一类病症。中医药治疗RA历史悠久，积累了丰富的临床经验，且疗效显著[4]。本文通过古今医案云平台软件挖掘分析刘尚义教授治疗RA的用药规律及特点，以期为RA的临床治疗及科研提供更多思路。

1 资料与方法

1.1 病例来源选取2019年1月1日至2020年6月1日就诊于贵州省中医院国医堂刘尚义教授门诊的RA患者262例。

1.2 病例筛选标准 ①一般资料完整，包括姓名、性别、年龄、就诊日期、诊次、临床表现、中医诊断、西医诊断、治则、中药组成、医师姓名;②中药给药途径均为内服;③对于多次就诊者，取其初诊以及首次复诊的病历;④中医诊断为痹证，且符合2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟发布的RA诊断标准。

1.3 中药规范化处理根据2015年版《中华人民共和国药典》确定中药名，如将“丹皮”规范为“牡丹皮”，“胆南”规范为“胆南星”，“介子”规范为“白芥子”，“山茱萸”规范为“山萸肉”等。

1.4 数据录入与分析使用由中国中医科学院提供的古今医案云平台V2.3.4软件。为确保数据的准确性，由2名本专业人员根据病例筛选标准对病例进行独立筛选，核对无误后录入系统，再由双人进行审核，若对纳入病例存在不同看法，进行商议解决。纳入病例进行自动标准化处理后增加到分析池，最后进入数据挖掘分析模块。

2 结果

2.1 一般情况 262例RA患者中，男106例，女156例，年龄分布见表1。

2.2 中药频次统计对纳入的262首处方运用数据挖掘分析-用药-中药统计对用药频次、所占百分比、最大剂量、最小剂量进行统计，共涉及中药158味，使用频次≥40次，所占百分比均≥15.27%，其中前5位中药为胆南星、白芥子、威灵仙、附子、川芎。见表2。

2.3 药物属性分析

2.3.1 药物四气分析 262首处方中，药物四气多以温（355次）、平（126次）、微寒（100次）、寒（94次）、微温（62次）为主。见图1。

2.3.2 药物五味分析 262首处方中，药物五味多以辛（481次）、甘（365次）、苦（298次）、咸（118次）、微辛（53次）为主。见图2。

2.3.3 药物归经分析 262首处方中，药物归经多以肝经（457次）、肾经（362次）、脾经（333次）、肺经（266次）、胃经（206次）为主。见图3。

2.4 药物功效分析 262首处方中，药物功效排名前5位的是祛风湿（133次）、散寒止痛（65次）、强筋骨（57次）、通经络（54次）、补火助阳（54次）。

2.5 复杂网络分析运用数据挖掘分析-多维分析-复杂网络分析-中药与中药关系分析，从刘尚义教授使用中药内服治疗痹证的262首处方中，最终得到的核心中药组合为附子、胆南星、川芎、白芥子、山萸肉、威灵仙。见图4。

2.6 聚类分析运用数据挖掘分析-多维分析-聚类分析-层次聚类分析，选择使用频次≥40次的中药，距离类型为欧氏距离，聚类方法为最长距离法，以距离≥10为界进行聚类分析，结果显示，可分为4类，C171：附子、胆南星、川芎。C172：白芥子、威灵仙、豨莶草。C173：黄精、山萸肉、龟甲、干石斛、玉竹。C174：羌活、炙甘草、淫羊藿、当归、巴戟天、补骨脂。见图5。

2.7 中药配伍关联分析运用关联分析对刘尚义教授治疗痹证处方进行分析。本文展示出现频次≥63次的药对。举例说明：胆南星-附子在262首处方中，同时出现的频次为104次，置信度 = 0.72，表示同时包含胆南星和附子的处方占本研究所有处方中包含胆南星处方的比例为72%;支持度 = 0.4，表示同时包含胆南星和附子的处方占本研究所有处方的比例为40%;提升度 = 1.38，表示包含胆南星的处方中同时包含附子的比例与包含附子处方的比例为138%。提升度> 1，且越高表明正相关性越高。若提升度= 1，则表明没有相关性。见表3。

3 讨论

痹的病名最早见于《黄帝内经》，《素问》设有“痹论”专篇，提出病因以风、寒、湿邪为主。并根据邪气的偏盛进行分类，还根据感邪的季节和病位不同进行详细划分。汉·张仲景在《金匮要略》中首先提出“风湿”“历节”的病名，并立专篇进一步对其症状、治法及方药进行记载。其中乌头汤、桂枝芍药知母汤、黄芪桂枝五物汤等经典方剂一直沿用至今，且临床使用频率极高。隋·巢元方在《诸病源候论》一书中，将本病进一步细分为“历节风候”“风身体疼痛候”等，并对本病的病因病机、临床表现及预后具有独特见解，对后世医家影响巨大。唐宋以后，各医家在前人基础之上，在临床实践过程中，将理论不断创新，使治疗方法和方药日臻完善。本研究将国医大师刘尚义教授使用中药内服治疗RA的处方进行数据挖掘，探讨刘尚义教授治疗RA的用药规律及特点。

本研究共纳入患者262例，男106例，女156例，

女性患者多于男性。年齡主要集中在40～60岁，这与2018年全球RA流行病学调查结果基本一致[1]。在纳入的262首处方中，共涉及中药158味，使用频率最高的药物胆南星味苦、微辛，性凉，其水提取物中含有的酚类成分（芥子酸、儿茶酚和绿原酸）具有潜在的抗炎镇痛、免疫调节活性[5-8]。而RA恰好是一种自身免疫性疾病。白芥子辛温，有豁痰散结、通络止痛之效。此处之痰，尤指皮里膜外之痰。刘尚义教授认为，RA乃病久至此，久病多痰，痰阻经络、关节、肌肉，不通不荣，故见麻木、疼痛。而白芥子提取物白芥子苷经过水解后产生的异硫氰酸对羟基苄酯有辛辣味及刺激作用，可使皮肤感觉温暖，达到化痰散结、通络止痛之效[9-11]。威灵仙临床使用频率较高，辛苦微温，具有祛风湿、通经络、止痛之效;其抗炎镇痛，提高免疫力作用较强，其中威灵仙总皂苷可通过调节CD4+和CD8+淋巴细胞亚群百分率，抑制炎症细胞因子分泌，对RA起到抑制作用，且呈剂量依赖性[12-13]。附子辛甘大热，为通关节之猛药。研究发现，附子可以增强机体免疫，调节炎性因子，抗血管新生，以及对Janus激酶/信号转导与转录激活因子等信号通路进行调节，从而保护关节[14]，临床常用麻黄细辛附子汤、甘草附子汤、桂枝附子汤等治疗RA[15-16]。川芎为血中之气药，常与独活、秦艽、防风等祛风湿通络药配伍使用，如独活寄生汤。其抗风湿作用机制可能与增强机体免疫功能，抑制促炎因子的产生有关[17]。

通过对纳入的262首处方中的中药进行药物属性分析发现，刘尚义教授治疗RA多应用辛温类中药，如白芥子、威灵仙、附子、巴戟天、补骨脂、当归等。刘尚义教授认为，西南地区RA患者多于冬、春季节发病，加之南方多湿，在湿度过高的环境中，人体内免疫功能易发生紊乱，导致机体细胞免疫及体液免疫处于较低水平，诱导炎症细胞的浸润，所以湿邪乃RA发病的危险因素之一[18-19]。故刘尚义教授临床治疗RA多用辛温类药祛风除湿、散寒止痛、温通经络。加之现代之人，多食辛辣刺激、肥甘厚味之品，导致湿热内生。从本研究中药使用频次表可以看出，辛凉之胆南星在RA患者中使用频次最多，进一步说明就诊于刘尚义教授门诊的RA患者以湿热痹阻证居多;故常联合辛凉之品，如豨莶草等。从药物的归经方面，以肝、肾二经的中药使用频次最多。刘尚义教授认为，外因是痹证发生的重要因素，内因是主要条件，痹证是内外合因的结果。痹证经久不愈，反复为外邪所袭，肝气日衰;或由于情志所伤，肝气逆乱，气病及血，致使肝脉气血痹阻。肾主骨，生髓，劳倦过度，七情内伤，久病不愈，均可损及于肾。正如《黄帝内经》载：“五脏皆有所舍。病久而不去者，内舍其合也。”病邪一旦入里形成脏腑痹，则更伤五脏;五脏伤则肢体关节之症状随之加重，形成恶性循环。因此，治疗方法主要采用扶正与祛邪同步，如配伍龟甲、巴戟天、补骨脂等滋补肝肾、强健筋骨之品。

本研究中，中药配伍关联分析结果显示，治疗RA患者使用频率及关联度较高的药对包括胆南星-附子，胆南星-川芎，川芎-附子，胆南星-白芥子，白芥子-威灵仙，胆南星-威灵仙，威灵仙-附子，威灵仙-豨莶草等。通过聚类分析结果显示，分为4类，C171：附子、胆南星、川芎。C172：白芥子、威灵仙、豨莶草。C173：黄精、山萸肉、龟甲、干石斛、玉竹。C174：羌活、炙甘草、淫羊藿、当归、巴戟天、补骨脂。通过复杂网络分析结果显示，最终得到的核心中药组合为附子、胆南星、川芎、白芥子、山萸肉、威灵仙。结合表2治疗RA使用中药频次排列表可以发现，无论是关联分析还是聚类分析结果，以及复杂网络分析最终得到的核心中药组合，药物基本契合。临床最实用的当属聚类分析得到的4类组合，第1类：附子、胆南星、川芎。刘尚义教授从寒、痰、瘀三邪出发，适用于痹证之阳虚体衰、痰瘀阻滞者。《伤寒论》载：“少阴病，身体痛，手足寒，骨节痛，脉沉者，附子汤主之。”附子汤以附子为君，专治寒湿痹痛而脉沉者，尤其下肢拘急，屈伸不利，而脉沉者，更验。第2类：白芥子、威灵仙、豨莶草。用于痰阻经络、不通则痛之痹证者。用白芥子散皮里膜外之痰;威灵仙联合豨莶草疏通经络，使痰散而不滞，对于四肢风湿痹痛效佳。第3类：黄精、山萸肉、龟甲、干石斛、玉竹。对于脏腑功能衰退导致免疫功能低下，机体阴虚之痹证尤其适用。其中黄精无论热证、寒证均可应用。第4类：羌活、炙甘草、淫羊藿、当归、巴戟天、补骨脂。羌活、炙甘草、当归三者皆为补益类药物，适用于以虚为主的痹证患者。刘尚义教授早年跟师黄树曾治疗1例从马背跌下，背部受伤的患者，使用补肾活血药始终效差，后用羌活八分（旧称）后很快痊愈，此后每遇肾虚腰痛皆用羌活走膀胱经入足少阴肾经，达到补肾强骨功效，对于肾虚痹证者同样效佳，临床感触极深。淫羊藿祛风湿作用不强，但因其长于温补肾阳，兼能强筋骨，故尤宜于久患风湿痹证，久病及肾，或素体阳气不足、筋骨不健之人患风湿痹证者，常与温肾阳、散寒湿、强筋骨之巴戟天、补骨脂同用。

综上所述，本研究通过对国医大师刘尚义教授治疗RA的处方进行分析，发现刘尚义教授使用的高频药包括胆南星、白芥子、威灵仙、附子、川芎等，药物属性多以温平、辛甘、肝肾二经为主，功效多以祛风湿、散寒止痛为主;常用药物组合包括附子-胆南星-川芎，白芥子-威灵仙-豨莶草，黄精-山萸肉-龟甲-干石斛-玉竹，羌活-炙甘草-淫羊藿-当归-巴戟天-补骨脂。体现刘尚义教授治疗痹证时，坚持人与自然统一的整体恒动观念。由于纳入的患者均来自于门诊，故未能系统地对患者进行随访，从而缺乏规范的临床疗效评价;但根据复诊情况，多数患者对疗效甚是满意。下一步可将以上结论进行进一步验证，以期为临床治疗RA提供更多思路及科学依据。

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