青钱柳调节糖脂代谢活性成分及作用机制的研究进展

陈曼雨，顾志良

（1.常熟理工学院生物与食品工程学院，常熟江苏 215500；2.苏州大学药学院，苏州江苏 215123）

随着生活方式，环境和饮食习惯的不断变化，全世界范围内的肥胖，与肥胖相关的非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），胰岛素抵抗和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）等糖脂代谢类疾病的患病率急剧上升[1−3]。国际糖尿病联合会估计，全球年龄在20～79岁之间的成年人中，有9.3%（4.63亿人）患有糖尿病，预计到2045年，这一数值将增加到7亿，其中中国占1.472亿[4]。除此之外，以脂代谢紊乱为特征的肥胖症的患病率在过去约50年中，在全球范围内呈上升趋势，达到大流行水平，肥胖会大大增加代谢疾病的风险，如T2DM和脂肪肝疾病，无论是在个体还是在人群上，肥胖相关慢性代谢性病的预防和治疗策略均未取得成功[5]。脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖代谢受损之间存在密切的联系。脂肪组织功能障碍时，通过增加非脂肪组织（如肝脏，骨骼肌，胰腺，心脏和肾脏）中过多的脂肪储存，在胰岛素抵抗和葡萄糖代谢受损的发展中起主要作用[6]。

天然植物中所含的一些成分可有效改善葡萄糖及脂肪酸代谢紊乱且具有毒性低的特点。青钱柳（Cyclocarya paliurus）是胡桃科青钱柳属植物，主要分布于江苏、安徽、浙江、江西、四川、贵州、云南东南部等地。功能性食品的安全性是首要考虑的一项标准，研究表明青钱柳叶水提物在剂量为10 g/kg体重对昆明小鼠没有遗传毒性作用，剂量为20 g/kg体重对大鼠没有生殖毒性，相当于人体推荐剂量的150倍[7]，安全性高和毒性低的特点推动了青钱柳的研究与开发。青钱柳含有多种活性成分，主要存在于叶片中，大多为多糖、三萜、黄酮、酚酸等。青钱柳对葡萄糖及脂肪酸代谢的作用一直是研究热点，且调节糖脂代谢具有多成分、多靶点、多途径的特点。从2013年10月，国家卫计委批准青钱柳叶作为新食品原料，对青钱柳的研究热度大大增加。因此，本文结合近年来国内外研究现状，对青钱柳调节糖脂代谢的活性成分及作用机制进行综述，以期为青钱柳资源开发及临床应用提供进一步参考。

1 调节糖脂代谢的药效物质基础

1.1 多糖

多糖是青钱柳发挥调节糖脂代谢作用的主要活性成分之一，研究集中在分离纯化、含量测定及单糖组成方面（具体见表1）。目前在青钱柳多糖中检测到的单糖包括鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖、半乳糖等，不同的分离纯化方法，得到的多糖含量及单糖组成不同，都具有改善糖脂代谢的作用[8−11]。体内外实验表明在含量在60%～95%范围内的多糖可改善大鼠肥胖及胰岛素抵抗[12]，改善脂质代谢紊乱[13−15]，增加葡萄糖消耗的作用[16]。此外，青钱柳多糖可抑制α-葡萄糖苷酶活性[16−19]，降低糖尿病大鼠血糖水平[20]。

1.2 三萜

目前已从青钱柳中分离得到近40种三萜类化合物，多数为乌苏烷型、齐墩果烷型和达玛烷型三萜皂苷，其中最主要的是包括乌苏烷型和齐墩果烷型在内的五环三萜。从青钱柳氯仿或乙醇提取物中分离得到的多种三萜类单体化合物（具体见表1）可促进葡萄糖摄取[21−22]，改善脂质代谢[23−25]。除此之外，青钱柳总三萜也被证明具有改善糖脂代谢紊乱的作用[26−27]。除表1中所列单体成分外，还含有β-香树脂醇、熊果酸、齐墩果酸、白桦脂酸、β-乳香酸、马斯里酸、山楂酸、2α，3α，23-三羟基乌苏-12，20（30）-二烯-28-齐墩果酸、2α，3α，23-三羟基乌苏-12-烯-28-齐墩果酸、3β，23-二羟基-12-烯-28-熊果酸、2α，3β，23-三羟基熊果酸-12,20（30）-二烯-猕猴桃酸、2α，3β，23-三羟基熊果酸-11,13（18）-二烯-28-齐墩果酸、3β，23-二羟基-12-烯-28-熊果酸[26,28−31]，但未发现它们调节糖脂代谢的相关研究。

1.3 黄酮

黄酮作为青钱柳叶片中主要活性成分之一，对调节糖脂代谢起到十分重要的作用。从青钱柳叶中分离得到的黄酮基本母核多为黄酮醇类，其中山奈酚和槲皮素为最主要的成分，糖苷配基部分以葡萄糖、鼠李糖和葡糖醛酸为主[32−34]（具体见表1）。段玉书等[35]发现从青钱柳叶中分离得到的两种黄酮类化合物阿福豆苷和山柰酚3-O-（4″-O-乙酰基） -α-L-吡喃鼠李糖苷在体外具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用。此外，研究发现青钱柳总黄酮具有改善大鼠肝脏脂质沉积[33]，调节肥胖小鼠肠道微生物[34]，降低糖尿病小鼠血糖水平[36]，改善胰岛素抵抗的作用[37]。

1.4 酚酸

青钱柳叶中的酚酸多数为绿原酸、隐绿原酸、奎宁酸等[32,38]。Xiao等[32]检测到青钱柳水提物中含有 1-咖啡酰奎宁酸（1.4 mg/g）、5-咖啡酰奎宁酸（1.5 mg/g）、绿原酸（4.0 mg/g）。Yoshitomi等[38]采用高效液相色谱分析测定青钱柳提取物中绿原酸，隐绿原酸和槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷的浓度分别为1.83%，1.02%和29.12%。Zhang等[39]发现从青钱柳叶中分离得到的酚酸类化合物（槲皮素-3-O-β-D-葡糖醛酸、杨梅素-3-O-β-D-葡糖醛酸、咖啡酸）可抑制参与胰岛素信号通路的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B活性。

2 调节糖代谢的作用机制

2.1 保护胰岛细胞

胰岛作为分泌胰岛素、调节血糖最关键的组织，其结构的完整和生理功能的正常发挥在调节葡萄糖稳态上起着重要作用。综合目前的研究表明青钱柳叶主要从两方面保护胰岛细胞：一是抑制胰腺β细胞凋亡，减轻由凋亡引起的细胞损伤；二是减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，保护胰岛细胞免受氧化应激损伤。

Li等[40]采用高脂饮食（high fat diet，HFD）联合低剂量链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）构建糖尿病大鼠模型，通过对胰腺组织转录组分析，发现一些调节胰腺β细胞功能的关键基因的表达水平在青钱柳水提物给药时显著改变，例如DNA损伤诱导转录本4（DNA-damage-inducible transcript 4，Ddit4），成纤维细胞生长因子21（Fibroblast growth factor，Fgf21）和胰岛素家族成员，通过GO富集分析发现与细胞凋亡相关，如上调细胞凋亡过程的负调控。Xiao等[32]发现青钱柳提取物增加糖尿病小鼠胰岛β细胞数量，减少β细胞凋亡，用STZ诱导NIT-1细胞构建胰腺β细胞的体外凋亡模型，发现其可抑制NIT-1细胞凋亡。

表1 青钱柳改善糖脂代谢的物质基础Table 1 The material basis of Cyclocarya paliurus improving glucose and lipid metabolism

此外，青钱柳三萜对胰岛细胞的保护作用与其减轻氧化损伤有关。周琴等[28]发现青钱柳三萜抑制INS-1细胞ROS产生，增强超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，上调抗凋亡蛋白Bcl-2水平，下调促凋亡Bax、caspase-9和caspase-3水平，进而提高细胞存活率。此外，胰腺转录组分析表明青钱柳多糖可下调与线粒体和脂肪酸代谢过程相关的基因，从而减少ROS的产生并减轻氧化应激损伤[11]。

2.2 调节胰岛素信号通路

胰岛素与胰岛素受体（insulin receptor，IR）结合后，可激活胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS），使其酪氨酸磷酸化增加，通过调节磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）磷酸化水平调节血糖[41]。综合目前的研究发现，青钱柳可改善多个组织或细胞的胰岛素信号传导，如肝脏、肌肉组织、脂肪细胞及胰岛细胞。青钱柳水提物可上调糖尿病大鼠肝脏IR、IRS2 mRNA水平，降低其血糖水平[42]。除肝脏外，Jiang等[43]发现青钱柳乙醇提取物抑制小鼠肌肉组织IRS-1丝氨酸磷酸化，有效恢复IRS-1酪氨酸磷酸化和下游Akt磷酸化，改善胰岛素信号传导。体外实验中，发现青钱柳乙醇提取物及三萜类化合物抑制3T3-L1细胞IRS1丝氨酸磷酸化，增加IRS1酪氨酸及Akt磷酸化[22]。青钱柳三萜还可增加高糖诱导的胰岛α细胞IRS1/PI3K/Akt磷酸化，而PI3K抑制剂渥曼青霉素可逆转这一作用[44]。除此之外，组蛋白去乙酰化酶1（Sirtuin 1，Sirt1）也参与IRS1酪氨酸磷酸化的激活和丝氨酸磷酸化的抑制，Yoshitomi等[38]发现青钱柳提取物增加C2C12细胞中Sirt1活性以活化PI3K/Akt，改善胰岛素信号传导。

2.3 促进葡萄糖利用

胰岛β细胞释放胰岛素，促进葡萄糖摄取进入肝脏、脂肪及肌肉组织细胞中，增加葡萄糖的消耗，维持血糖的稳定[45]。在正常及炎症条件下，青钱柳均可独立于胰岛素，促进3T3-L1脂肪细胞中葡萄糖消耗，提示青钱柳具有类胰岛素样作用[43]。同样发现在没有胰岛素刺激时，青钱柳三萜促进3T3-L1细胞葡萄糖摄取，改善葡萄糖消耗[22]。葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，Glut4）在促进肌肉和脂肪组织中的葡萄糖吸收中起重要作用，Glut4易位至细胞膜可刺激葡萄糖摄取进入细胞。Yoshitomi等[38]发现青钱柳提取物在没有胰岛素的刺激下，增加C2C12细胞AS160磷酸化，促进Glut4易位，导致葡萄糖摄取增加。

在胰岛素刺激时，青钱柳同样具有促进葡萄糖摄取利用的作用。Fang等[21]发现青钱柳三萜增强胰岛素刺激的C2C12和3T3-L1细胞葡萄糖摄取，增加3T3-L1细胞中AMP活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）及其下游信号p38的磷酸化，以增强脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取。

除此之外，体内外研究表明青钱柳多糖、黄酮可通过抑制α-葡萄糖苷酶活性，减慢碳水化合物吸收，降低餐后血糖[16,17,19,35,36]。

2.4 抑制炎症反应

慢性炎症是糖尿病自然病程中的常见特征，炎症物质（例如：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α），白介素（interleukin，IL）-6和抵抗素）的过度分泌会推动糖尿病的进程[46]。青钱柳乙醇提取物通过降低小鼠脂肪组织分泌的炎症细胞因子TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、抵抗素水平，增加脂联素水平，抑制炎症反应[43]。最近一项研究表明，青钱柳三萜给药后，降低db/db小鼠血清IL-1β，IL-6和TNF-α的水平，抑制Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase，ROCK）信号传导，在db/db小鼠肝脏及棕榈酸诱导的HepG2细胞中观察到，青钱柳三萜显著抑制了Rho / ROCK /核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号传导，表明其通过Rho/Rock/NF-κB信号通路抑制糖尿病引起的肝炎[26]。

2.5 调节miRNAs表达

microRNAs（miRNAs）作为主要的转录调节因子，在多种生物过程中发挥至关重要的作用，例如，miR-29的失调影响了糖尿病患者骨骼肌中的葡萄糖代谢[47]。Li等[40]通过HFD-STZ构建糖尿病大鼠模型，对肝脏进行miRNA测序及差异表达分析，显示miR-200和miR-375的表达随着青钱柳水提物干预而下调，从而减少氧化损伤以保护肝脏。在另一项研究中，发现青钱柳多糖通过上调miR-199a-5p/miR-31a-5p保护糖尿病大鼠肝脏免受氧化应激和细胞凋亡[11]。

2.6 免疫调节作用

免疫细胞数量和功能改变会导致糖尿病患者自身免疫激活，进而削弱β细胞的胰岛素分泌并促进高血糖的发生[48]。硒元素是人体必需的微量元素，与糖尿病存在密切关系，相比于单独亚硒酸钠或青钱柳多糖处理，富硒青钱柳多糖可以更好地提高糖尿病小鼠胸腺指数，增强脾淋巴细胞增殖，改善免疫力[49]。另一方面，青钱柳水提物给药后可抑制以环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）)/环磷鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）比值升高和内分泌激素T3、T4水平增加的糖尿病大鼠内分泌免疫功能亢进[50]。

综上，青钱柳主要通过保护胰岛细胞、调节胰岛素信号通路、抑制炎症反应、调节miRNAs表达以及免疫调节作用改善糖代谢紊乱。

3 调节脂代谢的作用机制

3.1 调节脂代谢相关基因表达及酶的水平

3.1.1 抑制脂肪酸合成或脂肪生成 肝脏脂质利用或输出，以及脂质摄取或合成之间的不平衡可导致肝脏脂肪变性的发生。甾醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）通过调节其下游基因表达，例如脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）、乙酰辅酶A羧化酶1（acetyl-CoA carboxylase 1，ACC-1），在肝脏脂肪生成中起重要作用[51]。Lin等[27]通过HFD诱导大鼠肝脂肪变性，发现青钱柳三萜降低SREBP1、ACC1、FAS 蛋白水平和mRNA表达，改善肝脂肪沉积。在细胞模型中，许光远等[52]采用游离脂肪酸诱导H4-ⅡE细胞脂质沉积，发现青钱柳总皂苷通过上调AMPK、ACC蛋白磷酸化水平，下调SREBP1c、FAS mRNA表达，减少了H4-IIE细胞中脂质沉积。此外，青钱柳多糖也可下调高脂血症大鼠肝脏FAS mRNA水平[14]。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）和CCAAT /增强子结合蛋白α（CCAAT/enhancer binding proteinα，C/EBPα）是脂肪形成中的关键转录因子，它们正调控着彼此的表达[53]。Hu等[9]研究发现青钱柳多糖下调HFD所致高脂血症大鼠肝脏C/EBPα、PPARγ蛋白水平和mRNA表达，以抑制内脏脂肪细胞的过度肥大。

3.1.2 促进脂肪分解 脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）和激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）是参与脂肪分解的两个关键酶[54]。胡文兵等[55]研究发现青钱柳多糖通过增加高脂血症小鼠肝脏HSL mRNA水平，促进脂肪分解代谢。此外，青钱柳多糖还通过增加肝脏LPL和HSL活性，降低高脂血症大鼠血清脂质含量[9]。

脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）是继HSL后另一个发现的控制脂质分解和介导甘油三酯水解的限速酶，可将甘油三酯转化为一分子游离脂肪酸和一分子二酰基甘油[56]。青钱柳多糖干预高脂血症小鼠后，小鼠肝脏和脂肪组织中ATGL mRNA水平升高，进而降低小鼠血脂水平[57]。

3.1.3 调控胆固醇代谢 高脂血症是一种脂质代谢紊乱的疾病，以胆固醇、甘油三酯升高为特征，胆固醇生物合成的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶，其活性下调将抑制肝脏中的胆固醇合成[58]。而 胆 固 醇7α-羟 化 酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）催化胆固醇分解代谢和胆汁酸合成的最初步骤。Jiang等[59]采用HFD诱导小鼠高脂血症，发现青钱柳氯仿及乙醇提取物可抑制HMG-CoA还原酶活性，同时增加CYP7A1活性以及粪便和肝脏胆汁酸水平。此外，青钱柳多糖也可降低高脂血症大鼠肝脏HMG-CoA还原酶的mRNA水平[10]。

3.1.4 抑制载脂蛋白apoB48 载脂蛋白B48（apolipoprotein B 48，apoB48）在外源脂质的摄取过程中起重要作用，据报道，TNF-α会诱导肠道衍生含apoB48的脂蛋白过度生成[60]。研究发现青钱柳乙醇提取物和三萜通过抑制TNF-α诱导的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化，抑制apoB48生成，发挥抗高血脂作用[31,61,62]。Wu等[23]还发现青钱柳三萜化合物显著减少了油酸诱导的Caco-2细胞中apoB48的过度分泌。

综上，青钱柳可以通过调节脂肪酸合成或脂肪生成、脂肪分解、胆固醇代谢相关基因表达及酶的水平，以及抑制与脂质摄取有关的载脂蛋白apoB48蛋白水平，改善脂代谢紊乱。

3.2 改善胰岛素抵抗

肝脏和肌内甘油三酯含量的增加通常伴随胰岛素抵抗的发生，过量脂肪酸代谢会产生脂质产物，从而减弱胰岛素信号[63]。Xu等[12]发现青钱柳水提物可减轻SHR/cp大鼠肥胖和胰岛素抵抗，其抗肥胖功能的机制可能是通过激活大鼠下丘脑中胰岛素信号传导（IRS/PI3K/Akt），从而抑制过量能量摄入。在HFD诱导的C57BL / 6J小鼠中，青钱柳三萜增强了PI3K、Akt和糖原合酶3β（glycogen synthase-3β，GSK3β）的磷酸化，在棕榈酸诱导的HepG2细胞模型中被PI3K抑制剂LY294002逆转，表明青钱柳三萜可能通过调节PI3K / Akt /GSK3β途径，改善小鼠胰岛素抵抗，对NAFLD发挥治疗作用[30]。此外，结合脂质组学发现青钱柳水提物可调节糖尿病小鼠血清中包括胆固醇酯、甘油二酯在内的30种脂质代谢，通过网络药理学分析预测可能是通过PI3K信号传导发挥作用[64]。

3.3 抑制脂质过氧化

研究发现，青钱柳多糖或乙醇提取物均可以通过降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）或脂质过氧化物水平，增加抗氧化酶SOD、GSH-Px活性，改善高血脂小鼠氧化应激，减少肝脏脂肪变性，降低血脂水平[8,61]。体外实验中，游离脂肪酸诱导HepG2细胞脂质过氧化，青钱柳三萜类化合物显著增加SOD活性并降低MDA水平[24]。在HFD诱导的Wister大鼠模型中，青钱柳三萜通过上调血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）、奎宁氧化还原酶1（quinine oxidoreductase 1，NQO1）表达，改善氧化应激[65]。在游离脂肪酸诱导的HepG2细胞模型中，同样观察到青钱柳三萜增加抗氧化相关蛋白HO-1、NQO-1水平[25]。

3.4 保护线粒体功能

线粒体功能受损可导致NAFLD大鼠线粒体呼吸链复合物活性下降和线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）水平降低，肝细胞色素P450酶2E1（hepatic cytochrome P450 enzyme 2E1，CYP2E1）被激活用于脂肪酸氧化，CYP2E1的过表达可诱导过量的ROS产生，导致NAFLD发展[66]。Zhao等[65]通过HFD诱导Wister大鼠NAFLD，并用游离脂肪酸诱导HepG2细胞脂质沉积，青钱柳三萜干预后，增加大鼠肝脏及HepG2细胞MMP和ATP水平，抑制CYP2E1的表达，恢复了HepG2细胞中线粒体复合物I和IV的活性，通过激活核因子相关因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）改善线粒体功能障碍。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/ D-半乳糖胺（D-galactosamine，DGalN）诱导的急性肝衰竭大鼠模型中，发现青钱柳黄酮显著抑制ROS的产生和MMP的丧失，减轻肝细胞凋亡和线粒体功能障碍[33]。

3.5 其他

肠道微生物对肥胖、糖尿病、NAFLD等代谢类疾病的调节作用一直是近年来研究的热点，肠道菌群产生的部分代谢产物在预防和治疗肥胖症及其合并症中具有有益作用[67]。在最近的一项研究中，将成年人粪便微生物群移植到无菌小鼠中，通过高通量测序发现青钱柳黄酮增加肥胖小鼠的粪便微生物群多样性，调节微生物组成，发挥针对HFD诱导的肥胖的保护作用[34]。此外，DNA甲基化在肥胖和高脂血症中起重要作用，Yang等[68]表明青钱柳多糖可以降低HFD诱导的SD大鼠瘦素和微粒体甘油三酯转移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）启动子的DNA甲基化水平，调节其mRNA表达。

综上，青钱柳通过调节脂代谢相关基因表达及酶的水平、改善胰岛素抵抗、抑制脂质过氧化、保护线粒体功能，发挥对脂代谢紊乱的改善作用，除此之外，青钱柳调节脂代谢还与调节肠道微生物及DNA甲基化相关。

4 结语

肥胖、糖尿病、NAFLD等以糖脂代谢紊乱为特征的代谢类疾病的发生发展，已成为影响人们健康和社会经济的主要问题。青钱柳作为中国特有的单种属植物，具有多种生物活性。其与调节糖脂代谢相关的主要功能成分为多糖、三萜、黄酮、酚酸等。近年研究表明青钱柳可通过保护胰岛β细胞、调节胰岛素信号通路、促进葡萄糖利用、抗炎抗氧化等改善糖代谢紊乱，发挥降血糖的作用；通过调节脂代谢相关基因表达及酶的水平、抗氧化、保护线粒体功能等改善脂代谢紊乱，发挥降低血脂及减少肝脏脂质含量的作用。

青钱柳分布较广，不同产地、溶剂极性，或提取方法的不同造成的主要成分差异大，作为新食品原料，需要进一步确定其活性成分组成及含量。但是青钱柳中的成分复杂多样，调节糖脂代谢具有多靶点、多途径的特点，而且进行机制研究的多数为提取物，单体成分主要是体外研究，因此需要进行动物实验或临床验证，深入探究具体的分子作用机制。其次，虽已有大量动物实验证明青钱柳提取物具有改善糖脂代谢紊乱的作用，目前临床样本依然较少，缺乏临床数据的支撑。

今后可从以下几个方面进一步研究：增加人群样本，尽可能增加人群试食试验研究，为青钱柳作为功能性食品的开发利用提供指导，并利用转录组学、代谢组学、肠道微生物测定等先进技术，进一步探究青钱柳调节糖脂代谢具体的作用机制；深入研究青钱柳发挥作用的物质基础，以开发成分的组成及含量可控且规范化的产品；明确发挥生物活性的最适剂量，与其他具有相似活性的天然产物配伍以获得协同作用。