乙型肝炎病毒感染对肿瘤肝转移影响的Meta分析

王诗梦，马英骥，吴 颖，刘晓丹， 王 伟

(青岛大学附属医院 a.血液内科; b.肿瘤科，山东 青岛 266000)

中国是乙型肝炎病毒(hepatitis-B virus，HBV)的高发地区，我国约有1.2亿以上人口呈慢性病毒感染或急性发病状态，尽管疫苗接种已普遍实施，但由于人口基数大等因素，新发感染仍持续发生[1]。乙型肝炎不仅会导致肝脏损伤、肝硬化，甚至会进展为肝癌[2]。在临床上感染HBV的肿瘤患者并不少见，但最近有研究发现[3]，结肠癌患者合并HBV感染后发生肝转移的风险降低。肿瘤肝转移后进展快、病死率高，预后往往不佳，探讨HBV感染对肿瘤肝转移的影响很有必要。目前尚无HBV感染对肿瘤肝转移风险进行系统分析的研究，因此，我们进行了一项meta分析，汇集现有的研究来评估HBV感染对肿瘤肝转移的影响。

1 资料与方法

1.1检索方法 在PubMed，CNKI和万方医学中检索从建库至2020年3月1日期间发表的中、英文文献，检索策略包括医学主题词、自由词和关键词检索，包括“HBV”、“肿瘤”、“肝”、“转移”，除此之外，还包含了相关论文中的参考文献。纳入标准：①评估HBV感染对肿瘤肝转移影响的研究，研究对象为肿瘤(排除肝癌)合并HBV感染患者，文献中包含肝转移的信息。②随机对照试验、队列研究以及病例对照试验均可；③研究需给出相应的比值比(odds ratio,OR)、相对危险度值(relative Risk,RR)以及95%可信区间(confidence interval,CI)，或者提供具体分组及样本信息。排除标准：①研究内容与本研究不符的文献；②不能查阅原文或无法获取数据的文献，重复检索文献；③重复发表的文献、综述和会议摘要等。

1.2研究选择 首先排除重复引用，将检索结果导入文献管理软件(Endnote X9)，两位作者独立筛选文章的标题、摘要，识别可能符合标准的文章。对于认为可能符合标准的文章，获得其文章全文，确定各项研究是否符合纳入标准。过程中如遇异议则通过讨论或第三方仲裁。再次确认已纳入的文章，提取每项研究中的临床数据，并摘录各研究的作者、研究地点、发表时间、研究设计、样本量、OR/RR值以及95%CI，或通过各研究中具体分组信息计算出结果的OR值和95%CI，必要时联系原文作者获取原始数据。若通过以上方式均无法获取数据，则排除该项研究。

1.3质量评价 采用随机试验的Cochrane偏倚风险评估工具(Cochrane risk of bias Tool)和非随机试验的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)对偏倚评估的质量和风险进行评估。由2位作者独立进行，对所纳入的文献进行文献质量评价以及偏倚评估。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行meta分析。由于研究设计与研究对象之间的异质性，根据资料异质性进行Q检验计算I2，用I2表示异质性大小，当I2>50% 时，认为各研究间存在统计学异质性；当I2<50% 时，认为各研究间无异质性。然后根据异质性的大小，采用随机效应模型或固定效应模型对数据进行合并分析并绘制森林图，发表偏倚则采用漏斗图进行分析。此外，若meta分析后异质性较大，需进行亚组分析判断异质性产生的原因。

2 结 果

2.1纳入文献特征 本研究通过检索PubMed、CNKI和万方医学数据库，共检索出925篇文章，通过阅读相关文献交叉引用7篇文章，其中35篇重复文章被删除，经过标题、摘要的筛选，排除其中865篇文章，剩余67篇文章获取全文，经阅读全文后，最终22篇文章符合纳入标准[4-25](图1)。该22篇文章均为观察性研究，研究对象共计16 090例，其中HBV感染组2 068例，对照组14 022例。22篇文章分别研究了结肠癌[4, 6-8, 10-12, 16-19, 21-23, 25]、乳腺癌[14]、胃癌[24]、胰腺癌[9, 20]、非小细胞肺癌[13]、鼻咽癌[5, 15]的患者感染HBV后发生肝转移的风险。这些研究发表于1999-2019年(表1)。

图1 纳入研究的流程图

表1 纳入研究的特点

2.2HBV感染对肿瘤肝转移的影响 该结果共纳入22篇文献，采用随机效应模型进行合并分析，结果表明合并HBV感染的癌症患者发生肝转移的比率明显低于HBV未感染者(OR=0.51, 95%CI0.36～0.72，P<0.01)，见图2。

图2 肝转移发生风险的森林图

据Q检验结果显示I2=81%，提示存在较大异质性。因此，我们根据癌症种类的不同，进行亚组分析，进一步对该结果进行异质性检验，分析异质性来源。除此之外，评估纳入的22篇文献中的发表偏倚并采用漏斗图表示，结果显示散点较为对称分布于无效线两侧，表明无明显的发表偏倚，见图3。

图3 肝转移发生风险的漏斗图

2.2.1HBV感染对结肠癌患者肝转移的影响 该结果共纳入15项文献[4, 6-8, 10-12, 16-19, 21-23, 25]，研究表明相较于未感染HBV的患者来说，合并HBV感染的结肠癌患者发生肝转移的风险较低(OR=0.40，95%CI0.26～0.61，P<0.01)。Q检验表明，该结果异质性仍较大，经敏感性分析可得，排除此篇(Huo，2018)[4]文献后I2值降为0，可认为该结果的异质性均来源于此。Huo的研究对4 033例新诊断的结肠癌患者进行了为期6年的观察，与先前大多数关于结肠癌的研究相反认为合并HBV感染显著增加了结肠癌肝转移的风险(15.57% vs 8.60%,P<0.01)，该研究证据质量较为可靠，见图4。

2.2.2HBV感染对鼻咽癌患者肝转移的影响 该结果共纳入2项文献[5, 15]，研究表明相较于未感染HBV的患者来说，合并HBV感染的鼻咽癌患者发生肝转移的风险较高(OR=2.57，95%CI1.45～4.56，P<0.05)，且不存在明显异质性(I2=O)，见图4。

2.2.3HBV感染对胰腺癌患者肝转移的影响 该结果共纳入2项文献[9, 20]，就当前研究证据表明，尚不能认为HBV感染对胰腺癌患者发生肝转移有明显影响(OR=0.97，95%CI0.69～1.36，P>0.05)，不存在明显异质(I2=O)，见图4。

图4 肝转移发生风险的亚组分析森林图

2.2.4HBV感染对乳腺癌患者肝转移的影响 古灿基等[14]对742 例乳腺癌患者进行回顾性分析发现，HBsAg 阳性组的肝转移率为4.2%(4/95) ；HBsAg 阴性组肝转移率为11.1%(72/647) ；HBV感染的乳腺癌患者肝转移风险较低(χ2=4.312,P=0.038) ，见图4。

2.2.5HBV感染对胃癌患者肝转移的影响 向仲素[24]对390 例胃癌患者进行回顾性分析发现，HBsAg 阳性组的肝转移率为8.2%(7/78), 而HBsAg 阴性组肝转移率为25%(78/312), HBV感染的胃癌患者肝转移风险较低(P<0.05) ，见图4。

2.2.6HBV感染对非小细胞肺癌患者肝转移的影响 高飞等[13]对480例非小细胞肺癌患者进行回顾性分析发现，HBsAg 阳性组的肝转移率为13.2%(9/68), 而HBsAg 阴性组肝转移率为21.6%(89/412), HBV感染的肺癌患者肝转移风险较低(P<0.05)，见图4。

3 讨 论

肝脏是营养物质代谢的主要器官，拥有丰富的血供和营养物质，因此成为各种恶性肿瘤常见的转移部位。HBV感染是导致常见肝脏疾病的原因之一，大部分患者由于未能积极治疗使用抗病毒药物，最终演变为肝癌的概率极高。然而，近期有研究表明[26]，慢性乙型肝炎通过激活肝脏内部的炎症反应而引起肝脏微环境的改变，这种肝脏微环境的炎症性改变能够抑制转移的肿瘤细胞在肝脏的定植。因此，推测肿瘤的肝转移与乙型肝炎密切相关。

我们对22项研究进行meta分析后显示，合并HBV感染的肿瘤患者肝转移的风险明显降低(OR=0.51, 95%CI0.36～0.72，P<0.01)。纳入的15项关于结肠癌肝转移的研究中，14项研究报道了合并HBV感染的结肠癌患者发生肝转移的风险较低，仅1篇研究与先前多数研究结论不一致, 认为合并HBV感染显著增加了结肠癌患者肝转移的风险(15.57% vs 8.60%,P<0.01)。Huo等[4]研究认为当HBV载量很高处于复制状态时通常会增加结肠癌肝转移的风险，但当HBV进一步发展导致肝硬化状态会降低肝转移的风险。纳入的关于乳腺癌[14]、胃癌[24]、非小细胞肺癌[13]的研究均显示，合并HBV感染可以减低肝转移风险(P<0.05)。2项[9, 20]关于HBV感染对胰腺癌肝转移影响的研究经meta分析后结果显示，未见HBV感染会影响胰腺癌肝转移(OR=0.97，95%CI0.69～1.36，P>0.05)。2项[5, 15]研究发现在鼻咽癌患者中，感染HBV后发生肝转移的风险比未感染HBV患者的风险高(OR=2.57，95%CI1.45～4.56，P<0.05)，建议对此类患者应早期进行定期监测和预防性抗病毒治疗减少肝转移的发生。HBV降低肿瘤细胞转移的机制可能是由于病毒在肝内通过：(1)改变血管结构；(2)促进细胞因子的分泌；(3)激活库普弗(Kupffer)细胞；(4)促进细胞毒性T淋巴细胞的生成，从而使肝内的微环境发生改变，增强肝脏的免疫反应，抑制肿瘤细胞在肝脏的黏附[26]。但也有研究认为[27]，肝硬化、脂肪肝的肿瘤患者肝转移风险也较低，到底是HBV导致的肝脏免疫状态改变抑制了肿瘤转移，还是肝脏纤维化后产生屏障抵御了肿瘤细胞有待进一步研究。

本meta分析仍然存在着一定的不足。第一，本研究纳入的文献研究人群基本是黄种人，一定程度上影响了结果的代表性，人种差异是否影响肝转移风险有待进一步研究；第二，本研究纳入的文献类型是回顾性研究且关于各癌肿文献数目较少，仍需进行临床大样本、多中心、随机对照研究进一步验证结果。

综上所述，HBV在肝内引发的一系列炎症反应降低了肿瘤肝转移的风险，在未来有可能成为改善肿瘤肝转移的一个潜在靶点；但在合并HBV感染的鼻咽癌患者中应警惕肝转移的发生，做好早期筛查工作。至于合并HBV感染能否改善肿瘤患者的预后在以后的研究中有待进一步论证。