沙库巴曲缬沙坦治疗左心室射血分数中间值心力衰竭患者临床疗效

徐东蕊，赵钦徽，刘同祥

(1.潍坊医学院 临床医学院，山东 潍坊 261000；2.潍坊市人民医院 急诊部，山东 潍坊 261000)

随着生活水平的提高和生活方式的改变，心血管病危险因素增加，心血管病病死率居高不下，慢性心力衰竭是多种心血管疾病的终末表现，有资料推算目前我国心血管病患病人数中心力衰竭人数有450万人，占城乡居民死亡原因40%以上[1]。若以左心室射血分数(LVEF)来划分，根据2016年欧洲心力衰竭指南[2]，心力衰竭被分为左心室射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)、左心室射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)、左心室射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)。沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)中的典型药物，其主要通过两种机制作用于心力衰竭患者改善其心功能：一是通过缬沙坦作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，抑制交感神经激活引起的心肌正性变时、变力、变传导效应及醛固酮生成导致的水钠潴留；二是通过沙库巴曲代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶(neprilysin，NEP)，减少利钠肽(natriuretic peptides, NPs)降解，充分利钠利尿，降低心脏前后负荷[3-4]。PARASAIL试验与PARADIGM-HF试验结果表明，与血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)相比，沙库巴曲缬沙坦在改善HFrEF患者心功能方面发挥显著作用，能明显提高患者生存质量，有效减少HFrEF患者心血管死亡和心力衰竭再入院率[5-6]。HFmrEF处于HFrEF与HFpEF的过渡阶段, 目前HFmrEF针对性研究少，具体治疗方法及预后未有明确定论。本试验旨在探讨沙库巴曲缬沙坦对于HFmrEF患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1病例选择 2019年8月-2020年8月收治的98例HFmrEF患者，按照随机数字表法分为观察组(49例)与对照组(49例)，两组基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组治疗前一般资料比较

1.2选择标准 纳入标准：①所有患者均符合2018版中国心力衰竭诊断与治疗指南[7]制定的慢性心力衰竭的诊断标准；②LVEF在40%～49%之间；③纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级；④患者及家属知情同意。排除标准：①重度肾功能损害[估算的肾小球滤过率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)]；②重度肝功能损害(Child-Pugh C级)；③血管性水肿或既往有血管性水肿病史；④高钾血症；⑤对依那普利或沙库巴曲缬沙坦过敏；⑥血压≤90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑦有恶性肿瘤或自身免疫病；⑧妊娠中晚期患者。

1.3治疗方法 根据病情及严重程度，两组酌情给予硝酸酯类、β受体阻滞剂、洋地黄类、利尿剂等常规药物治疗。在此基础上，观察组给予沙库巴曲缬沙坦钠50 mg，每天2次，根据病情及耐受情况，每2～4周剂量倍增，直至100 mg，每天2次的剂量维持，若患者之前应用ACEI/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物，则在停用至少36小时之后应用沙库巴曲缬沙坦钠；对照组给予依那普利10 mg，每天2次。两组均应用6个月。

1.4观察项目 记录并比较两组治疗前及治疗6个月后N末端前体B型利钠肽(NT-proBNP)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、C-反应蛋白(CRP)、血肌酐(SCr)、总蛋白、总胆红素、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等相关检验指标差异，以及治疗前后LVEF、左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心房内径(LAD)、等相关超声心动图指标差异，6个月后随访，比较观察2组患者NYHA分级变化、心率(HR)、收缩压(SBP)、6 min步行试验(6MWT)及治疗后不良事件等。

2 结 果

2.1实验室指标比较 两组治疗前NT-proBNP、sST-2、CRP、SCr、总蛋白、总胆红素、TC、LDL-C差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后NT-proBNP、sST-2、CRP均较治疗前降低，观察组降低更显著，治疗后SCr均较治疗前升高(P<0.05)，见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.2超声心动图心功能指标比较 两组治疗前LVEF、LVEDD、IVST、LVPWT、LAD比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后LVEF均较治疗前增加，且观察组较对照组增加明显(P<0.01)；两组治疗后LVEDD、IVST、LVPWT、LAD均较治疗前降低，且观察组降低更明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组超声心动图指标比较

2.3NYHA分级变化 两组治疗前NYHA分级情况差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后NYHA分级情况较对照组明显改善(P<0.05)，见表4。

表4 两组NYHA分级变化情况[例(%)]

2.4HR、SBP、6MWT比较 两组治疗前HR、SBP、6MWT比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后6MWT较治疗前增加，SBP、HR较治疗前均降低(P<0.05)，6MWT治疗后两组间比较差异均有统计学意义(P<0.01)，见表5。

表5 两组HR、SBP、6MWT比较

2.5不良反应 两组治疗后均有不良事件发生，但观察组明显小于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者不良事件比较[例(%)]

3 讨 论

心力衰竭是老年人入院最常见的心血管方面的原因。心力衰竭与心肌损伤、心脏重构、血流动力学改变、炎症与神经-内分泌系统紊乱等密切相关，这些因素是泵衰竭与心律失常的解剖学基础[8]。《2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》与《2018中国心力衰竭诊断与治疗指南》均推荐ARNI为Ⅰ类抗心力衰竭药物。本研究中分别从治疗前后实验室血象指标、超声心动图指标、活动耐量、不良事件等方面记录并比较了沙库巴曲缬沙坦钠与依那普利对HFmrEF患者心功能的影响。

在众多心力衰竭监测指标中，BNP是临床上常用于心力衰竭初判的利钠肽指标, 可较好反映左心室容量与室壁张力。BNP在一定程度上类似于“分子开关”，高浓度的BNP可抑制NEP的活性，沙库巴曲缬沙坦不仅能使BNP降解减少，另外也可增加其他血管活性激素，例如缓激肽、P物质、肾上腺髓质素等，这些血管活性物质可能有助于沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者的治疗[9]。而对于应用沙库巴曲缬沙坦的患者而言，BNP并不是心力衰竭监测合适的生物标志物，因其可被NEP降解，而其活性段NT-proBNP不受NEP的影响, 若其增加，则与终点事件的高风险独立相关[10]。本研究中，观察组较对照组NT-proBNP降低更明显，说明与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦更能明显降低心力衰竭高风险。

sST-2是心肌细胞及成纤维细胞在处于应激状态或受损伤时产生的, 可来源于大血管以及心肌微血管内皮细胞[11]。sST-2能够早期预测心肌纤维化、心室重构，是心力衰竭预后的独立预测因子[12]。NT-proBNP与sST-2对心力衰竭的诊断与预后具有重要临床价值，并且能在一定程度上反映心力衰竭的严重程度，随心功能分级的升高，sST-2有增高趋势，且与LVEF呈负相关[13]。观察组治疗后NYHA分级及LVEF改善情况、sST-2下降程度较对照组更明显，说明沙库巴曲缬沙坦在降低心力衰竭严重程度方面有明显优势。在加拿大进行的PARASAIL研究结果中亦显示，沙库巴曲缬沙坦能明显增加HFrEF患者的活动能力，改善其临床症状，提高生活质量，在NYHA Ⅱ级患者中更为明显[6]。

ANRI与ACEI均可能造成低血压、肾功能一过性恶化等不良反应事件的发生[14-15]。在本研究中治疗后对照组中有患者出现肾功能损害现象，结合治疗后对照组SCr明显高于观察组，在一定程度上说明沙库巴曲缬沙坦对肾功能的影响要小于依那普利，安全性更高。Damman等[16]进行的关于ARNI与ACEI对肾功能影响的Paradge-HF试验的亚组分析表明，无论慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者还是非CKD患者，ARNI均优于ACEI。

结合观察组LVEF、6MWT增加大于对照组，NT-proBNP、LVEDD、LAD、IVST、LVPWT降低较对照组明显，在一定程度上说明沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，逆转心肌重构、改善心功能、增加活动耐量方面作用更明显。另外，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比能明显降低不良事件发生率，因此可认为其预后更佳。PARADIGM-HF试验结果亦显示沙库巴曲缬沙坦能明显降低HFrEF患者心血管死亡及住院风险[17-18]。有研究表明，若心力衰竭病史较长，则可能导致应用沙库巴曲缬沙坦的疗效欠佳，因此推荐尽早应用[19]，但用药时应注意监测症状性低血压的发生。

本试验中也存在一定的局限性，例如入选病例数少，随访时间相对较短以及未对各年龄段患者进行分层研究，偏倚对研究数据造成的影响不能被排除。如果建立更长随访周期，对更大样本量的病例进行多中心研究，想必研究结论会更精确，这方面以后还需要更加深入的研究。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性，能明显改善HFmrEF患者的心功能，降低不良事件发生率，建议HFmrEF患者及早应用。