IPEX综合征并发肠源性脓毒症1例并文献复习

Eamran Hossain, 田 亚，陈 源，张少丹，张会丰

(河北医科大学第二医院 儿科, 河北 石家庄 050000)

肠病伴免疫失调综合征(immune dysregulation，polyendocinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX)，即X性连锁多内分泌腺病、肠病伴免疫失调综合征，是一类由人类FOXP3基因突变导致的罕见的免疫系统遗传疾病。患儿常早期出现顽固性腹泻、皮疹及多内分泌腺病，治疗效果欠佳，预后较差。常用的诊断方法主要为基因检测，临床上治疗以对症为主，基因治疗或造血干细胞移植等免疫重建技术可根治此病。该疾病常有严重并发症，本文通过分析我院收治的1例IPEX综合征并发肠源性脓毒症患儿的临床诊疗经过，并进行相关文献复习，提高临床医生对免疫缺陷病及肠源性脓毒症的认识，减少误诊、漏诊。

1 临床资料

患儿，男，50余天，体质量4.5 kg，主因腹泻1月余，血便伴皮疹20余天，腹泻加重伴发热3天于2018-10-12入院，现病史：患儿1月余前(自出生后)即存在腹泻，约7～10次/d，稀水样便，量多，母乳及奶粉混合喂养(奶粉为主)，纳奶可，偶有溢奶，入院前20天出现便血，且周身出现红色点状皮疹，突出皮肤表面，于院外考虑牛奶蛋白过敏，给予深度水解奶粉喂养，便血好转，仍腹泻，出现纳差、吐奶，入院前3天腹泻明显加重，次数极多，量大，喂奶后明显，伴发热，偶咳，给予抗感染补液止泻及调节肠道菌群治疗，效果欠佳入我院。

既往史：宫内未见明显异常，无输血史及过敏史，家族中无类似疾病史。

入院查体：体温36.9 ℃，脉搏164次/min，呼吸36次/min，血压59/31 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意识清楚，精神萎靡，重度脱水貌，前囟、眼窝明显凹陷，张力不高，皮肤弹性差，黏膜干燥，哭时无泪，尿量极少，周身皮肤可见红色点状皮疹，高出皮面，压之不褪色，咽稍充血，扁桃体未发育，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无膨隆，肝脾未触及肿大，叩鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音活跃5～7次/min，双下肢无浮肿，脊柱正常生理弯曲存在，无畸形，无杵状指(趾), 神经系统查体未见异常。

结合患儿现病史、临床症状, 入院查体及辅助检查，初步诊断：①小儿腹泻病；②重度脱水；③低血容量性休克；④脓毒症；⑤低钠血症；⑥先天性肾上腺皮质增生症？⑦湿疹等，予以生理盐水扩容，哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，磷酸肌酸营养心肌，补液、纠正低钠血症并限制钾离子摄入，口服益生菌及蒙脱石散、湿疹膏涂抹全身等对症治疗，同时补充钙、锌等微量元素，查血皮质醇及促肾上腺皮质激素均无异常，血培养阴性，血厌氧菌培养及艰难梭菌监测均为阴性，血真菌D-葡聚糖监测阴性；多次便常规潜血阳性，连续3次便培养均为耐碳青霉烯类肠杆菌科肺炎克雷伯菌，多重耐药，仅对比阿培南中度敏感，对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素及左氧氟沙星敏感。患儿住院期间持续水样便，间断发热，予以氨基酸奶粉喂养，大便仍无改善，感染指标持续升高，考虑存在肠源性脓毒症，考虑氨基糖苷类药物的不良反应，更换抗生素为比阿培南，效果欠佳，家属知情同意后换用硫酸庆大霉素颗粒口服治疗，同时中医科会诊给予口服中药及针灸治疗，患儿体温逐渐好转，降钙素原(PCT)降至正常，腹泻无变化，停用静脉抗生素2天后患儿出现腹胀、呕吐等不完全肠梗阻表现，同时出现前胸部多发出血点、反应差，监测凝血常规凝血酶原时间(PT)42.5 s，国际标准化比值(INR) 3.68，活化部分凝血活酶时间(APTT)126/6 s，凝血酶原活动度(PA)18%，纤维蛋白原(FIB)0.76 g/L，D-二聚体0.32 μg/ml，考虑患儿出现肠源性脓毒症合并凝血功能障碍，血生化示白蛋白降至17 g/L，予以美罗培南+去甲万古霉素，同时给维生素K1、血凝酶止血，血浆、白蛋白、丙种球蛋白、凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、浓缩红细胞等综合治疗，患儿凝血功能逐渐改善，但血清白蛋白仍较低，多次输注人血白蛋白均升高不理想，波动于20 g/L左右。结合患儿持续慢性腹泻，全身严重湿疹，经一系列对症治疗效果差，考虑遗传代谢性疾病-IPEX综合征可能性大，经与家属商议，取得患儿父母同意后抽取患儿及其父母静脉血各2 ml，送检全套外显子基因检测, 通过对疾病相关基因的测序分析，发现与疾病表型相关的致病性变异：FOXP3基因，为半合子变异(表1，图1)。患儿体温及弥漫性血管内凝血(DIC)控制后自动出院。

图1 基因测序

出院诊断：①小儿腹泻病：IPEX综合征？炎症性肠病？②蛋白丢失性肠病？③重度脱水；④低血容量性休克；⑤肠源性脓毒症；⑥DIC；⑦不完全性肠梗阻；⑧电解质紊乱；⑨中度贫血；⑩湿疹。电话回访得知患儿于出院后2天死亡。基因结果回报证实为IPEX综合征，为自发突变。修正患儿诊断为：①IPEX综合征；②肠源性脓毒症；③DIC；④低血容量性休克；⑤重度脱水；⑥不完全性肠梗阻；⑦电解质紊乱；⑧中度贫血；⑨湿疹。

2 讨 论

2.1免疫缺陷病 IPEX是由于FOXP3基因突变所导致的，为一种十分罕见的免疫系统遗传疾病。IPEX在2009年最新版原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PID)分类中，被归类为免疫调节失衡性PID[1]。PID 是由于不同原因所致的免疫系统遗传基因异常或先天性免疫活性因子发育障碍，导致机体对多种病原体易感性显著增高或免疫调节功能紊乱，从而引起的一类疾病[2]。根据国际免疫学联合会统计，PID包含300余种先天性免疫缺陷性疾病[3]。其中，X连锁多内分泌腺病。

IPEX综合征是一种X连锁隐性遗传病，常致患儿早期死亡，主要为婴幼儿死亡。IPEX的主要临床表现为顽固性腹泻、皮疹及多内分泌腺病，其中皮疹以湿疹最常见，内分泌病以Ⅰ型糖尿病多见，可同时伴有自身免疫现象。辅助检查表现为：血常规常可表现为嗜酸性粒细胞增高，流式细胞仪检测CD4+、CD25+及FOXP3+调节性T细胞的表达在诊断此病中具有重要意义。诊断IPEX综合征的金标准为FOXP3基因测序[4]。本次检查结果为FOXP3基因的自发突变，为c.1150G>A(p.A384T)突变，即编码区第1150号核苷酸鸟嘌呤变异为腺嘌呤，导致第384号氨基酸由丙氨酸变异为苏氨酸，属于错意突变。

目前，IPEX综合征缺乏有效的治疗方法，未经正规治疗的患儿往往预后极差。现在主要的治疗措施包括对症治疗，支持治疗及替代治疗。对症治疗包括利用凝血酶原复合物改善凝血功能等，支持治疗包括全胃肠外营养改善患儿营养状态，替代治疗包括血浆、人血白蛋白纠正低蛋白血症等。免疫抑制剂及造血干细胞移植治疗的应用可延长患儿的生存时间。其中，造血干细胞移植在婴幼儿及出现内分泌疾病之前进行可能会有较好的结果[5]。

2.2脓毒症 脓毒症(sepsis)是指感染(可疑或证实)引起的全身炎症反应综合征[6]，可导致多器官功能障碍综合征，危及生命。在重症监护室中，是引起儿童死亡的主要原因，给患儿家庭带来巨大的精神和经济等方面的负担[7]。目前，尚缺乏我国有关儿童脓毒症完整的流行病学资料，但一项多中心研究表明，脓毒症是造成我国危重病患儿死亡的首要原因，死亡率常可高达30%～40%[8]。脓毒症的发病机制较为复杂，现未完全阐明，脓毒症被公认的最重要的发病机制为促炎/抗炎因子的失衡。当患儿发生脓毒症，即病原体进入机体后，首先被免疫系统所识别，激活相应受体，并将其扩大、下传至细胞核，作为靶基因会导致炎症介质瀑布样释放，呈“瀑布效应”的炎症因子级联反应，造成组织、器官功能障碍，其中，主要的促炎因子包括肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6等。“瀑布样”炎症介质的释放与病原体的数量、毒力及机体免疫反应强弱有关[9]。当初始爆发性炎症反应发生后，机体将逐渐释放抗炎因子，引发抗炎反应以对抗原有的炎症反应。其中，主要的抗炎因子包括白细胞介素-4、白细胞介素-10、细胞因子信号传导抑制因子等。上述炎症反应常为代偿性的，继而机体会产生慢性炎性反应，一旦进入较长时间免疫抑制状态，会进一步加重病情，甚至发生多器官功能障碍。

脓毒症在各年龄阶段的患儿均可发病，据报道显示，年龄越小的患儿，机体免疫力越低，越容易造成感染的加重，导致多个器官受累，甚至危及生命[10]。脓毒症的临床表现多种多样，包括全身症状和局部症状，几乎所有患儿均有发热，包括高热及低热。局部症状可累及全身各器官脏器，如累及消化系统，可出现呕吐、腹胀、消化道出血、腹泻、便血等症状；累及皮肤系统可出现皮肤出血点或瘀斑；累及四肢关节系统可出现关节处的疼痛、肿胀、活动受限及肝脾肿大等。严重者可同时累及多器官，导致多脏器功能不全综合征(MODS)。其中，呼吸系统为最常见的原发感染灶及器官功能障碍。

在临床检查中，PCT、CRP、炎症因子、白细胞及中性粒细胞计数均有利于脓毒症的早期诊断。但在临床中，我们不可能依靠单一指标来诊断脓毒症，需要结合患者症状、体征，对这些指标动态监测、多指标联合起来早期诊断脓毒症，防止严重并发症的发生。目前，抗生素的使用是治疗脓毒症的主要方法。临床中，对可疑脓毒症患儿，应该尽早抽取静脉血行病原菌检测，同时尽快给予经验性抗生素治疗。待得到病原学检测后，药敏指导下合理选择敏感抗生素。细菌包括革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌，革兰阴性杆菌较常见，但据文献报道，耐甲氧亚林金黄色葡萄球菌(MRSA)在儿童脓毒症中的检出率可达32.1%[11]。革兰阴性杆菌常优选选择头孢类抗生素。

2.3肠源性脓毒症 胃肠道内存在大量的微生物，大约有1000多种不同的微生物群，40万亿个细菌细胞，包含200多万个维生素基因[12]。作为人体最大的免疫器官，胃肠道黏膜不仅具有消化、吸收食物的作用，同时还可阻止其内的细菌及内毒素移位，防止对机体屏障功能的损害。在正常情况下，胃肠道内细菌及内毒素对人体健康无害，但在病理情况下，如严重感染、外伤、缺血缺氧等应激情况下，机体处于高代谢，使组织缺氧量增加，机体血液优先供血给心脏、肺脏、脑等重要脏器，使肠道黏膜处于缺血缺氧状态，同时会发生缺血-再灌注损伤，产生大量的氧自由基，影响细胞间紧密连接的分布。同时，肠道微生态环境的破坏、肠道动力改变、肠壁营养物质不足，均可导致肠道屏障功能受损，通透性增加，病原微生物及内毒素移位进入血液及淋巴液，引起肠源性脓毒症[13-14]。

近年来，由于临床工作中广谱抗生素的不规则使用，特别是β-内酰胺酶抑制剂和三代头孢菌素的广泛大量应用，导致耐药菌感染的形势严峻[15]。该病例中患儿连续3次便培养示耐碳青霉烯类肠杆菌科肺炎克雷伯菌，是常见的革兰阴性杆菌。肺炎克雷伯菌是定植于人体的呼吸道、消化道、泌尿系统及肠道的正常菌群，当其与宿主处于生态平衡时，并不会引起机体的感染，但是，在特定条件下，当机体免疫力下降时，菌群寄居部位发生改变，可造成生态失衡状态，从而引起感染，同时也是引起院内感染的主要病原菌之一[16]，常常引起肺部感染、泌尿系统感染及其他感染。肺炎克雷伯菌由菌毛、荚膜、脂多糖、嗜铁素及孔蛋白等构成，其毒力因子在致病过程中起到了重要作用。该患儿便培养示克雷伯菌，对庆大霉素敏感，庆大霉素属于氨基糖苷类抗生素，在使用过程中需要注意不良反应。肺炎克雷伯菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性涉及对药物的各种修饰，如乙酰化、腺苷化或磷酸化，与质粒介导的耐药基因aac, ant和aph基因有关[17]。

本病例治疗过程中，患儿综合表现出肠源性脓毒症，耐药菌感染，并经基因检测回报提示为基因突变，并最终确诊为PID-IPEX综合征。IPEX综合征并发肠源性脓毒症短时间内导致患儿多种病原体易感性显著增高以及免疫调节功能紊乱，并最终导致患儿死亡。

本病例中，患儿以反复长时间腹泻，便血，皮疹伴发热为主要症状就诊，血常规示白细胞增高，以中性粒细胞增高为主，多次便常规潜血阳性，除外艰难梭菌感染，连续3次便培养为多重耐药的耐碳青霉烯类肠杆菌科肺炎克雷伯菌，仅对比阿培南中度敏感，对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素及左氧氟沙星敏感，因此给予比阿培南抗感染，控制欠佳，建议考虑氨基糖苷类药物，家属知情同意后调整抗生素为硫酸庆大霉素颗粒口服，体温逐渐好转，感染指标血清PCT等降至正常，但腹泻无明显变化，期间停用静脉抗生素2天后患儿出现腹胀、呕吐等不完全肠梗阻表现，同时出现前胸部多发出血点、反应差，监测凝血常规PT 42.5 s，INR 3.68，APTT 126/6 s，PA 18%，FIB 0.76 g/L，D-二聚体0.32 μg/ml，考虑患儿出现肠源性脓毒症合并凝血功能障碍，血生化示白蛋白降至17 g/L，予以美罗培南+去甲万古霉素，同时给维生素K1、血凝酶止血，血浆、白蛋白、丙种球蛋白、凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、浓缩红细胞等综合治疗，患儿凝血功能逐渐改善，但血白蛋白波动于20 g/L左右，给予白蛋白输注均升高不理想。结合患儿持续慢性腹泻，全身严重湿疹，经一系列对症治疗效果差，考虑IPEX综合征可能性大，向家属交代基因检测的必要性，家属知情同意后决定自动出院，院外随访出院2天后死亡。

此病例提示临床医生，PID虽少见，但遇到具有不明原因的，早期表现为顽固性腹泻、多发内分泌病、自身免疫现象及生长发育落后表型的患儿，尤其是自出生后有上述临床表现的患儿，应怀疑到PID的可能，尽早行基因检测明确诊断。