小儿间质性肺疾病的最新研究进展

李敏 闵自立

间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)是一组以气体交换异常、弥漫性放射学和组织病理学异常为特征的各种慢性呼吸系统疾病，由于这些疾病通常累及空气，故又称为“弥漫性肺病”(diffuse lung disease,DLD)[1,2]。ILD的特征是肺实质结构的炎性和纤维化改变，在肺部影像学上典型地导致弥漫性浸润的存在，以及肺功能测试的异常，限制性通气缺陷和(或)气体交换受损[3]。ILD大多为慢性疾病，发病率和死亡率较高，在0～16岁的儿童中，DLD的总体患病率为0.3/100 000。儿童弥漫性肺部疾病的罕见、复杂性和异质性给临床护理和研究工作带来了挑战。需要进行多中心合作，以改进诊断和治疗患有这些疾病的儿童的方法，从而形成了研究网络，包括北美儿童ILD研究网络和儿童间质性肺病联盟。研究表明，儿童ILD往往得不到足够的重视，并与卫生保健资源的高利用率有关。儿童弥漫性肺部疾病领域的进展受到基因发现、幼儿对不同形式肺部疾病的认识以及诊断与治疗方式的发展推动。这篇综述将集中最近几年来来弥漫性肺部疾病领域的进展，疾病机制的总结和临床实践治疗指南的方面。

1 婴儿期神经内分泌细胞增生引起间质性肺病

婴儿期神经内分泌细胞增生(NEHI)导致8%小儿ILD的发生，其特征性表现是婴幼儿出现慢性呼吸急促，回缩和低氧血症的迟发性发作，常伴有需要补充氧气和不能健康成长[3,4]。胸部X线表现无特异性，包括过度扩张和肺门周围斑纹增多。CT表现可能是非依赖性肺叶，特别是右中叶和舌叶出现磨玻璃样阴影的特征性表现。活检时，神经内分泌细胞数量增加。虽然受婴儿期神经内分泌细胞增生影响的婴儿通常在婴儿期早期出现不被发现，但体征可能在新生儿期开始出现。报道的家族性病例表明，NEHI可能有遗传基础[5]。2013年的一篇论文报道了一名患有NEHI的个人和多名患有肺部疾病的家庭成员中NKX2-1的突变[6]。一项回顾性的单中心研究显示，NEHI患者存在明显的梗阻和空气滞留[7]。有一些证据表明，生理性障碍可能与神经内分泌细胞流行的程度和未来生理参数的异常相关。还需要更多的前瞻性和纵向研究，以更好地确定婴儿肺功能试验在NEHI中的诊断准确性和预后价值。

2 肺气泡异常引起小儿间质性肺病

肺泡生长异常约占所有<2岁儿童弥漫性肺病病例的43%，是婴幼儿弥漫性肺病最常见的病因[8]。其中包括染色体异常引起的肺结构改变；产前疾病(如先天性膈疝、先天性肺部肿块、羊水过少或神经肌肉疾病)引起的肺发育不良；先天性心脏病的肺结构改变；以及原因不明的肺泡简化。早产儿支气管肺发育不良/慢性肺部疾病通常是分诊来诊断的[9]。

患者的表现千差万别，取决于潜在的原因。肺泡发育异常的患者通常在出生后的第1个月内会有不同程度的呼吸窘迫。根据肺泡发育的程度和肺泡异常的程度，随着时间的推移，这些症状可能会随着新的肺泡的发展而改善，或者如果正常的肺泡不能随着时间的推移而生长或有持续的损伤，这些症状可能会逐渐恶化。肺泡生长异常患者的影像学表现是多种多样的，并且在很大程度上取决于引起肺泡生长异常的潜在病因。发现范围从接近正常到明显异常，伴有粗大的小叶周围混浊、磨玻璃样混浊、囊性透亮和通气紊乱。在三体21患者中，空隙扩大和减少，最突出的是胸膜下区域，在那里它们可能形成放射学上可察觉的囊肿在高达36%的病例中[10]。一种可能类似于支气管肺发育不良但在病因上明显不同的疾病是FLNA突变，这是一种X连锁基因疾病，特征是肺部高透明、过度充气和影响所有肺叶的肺血管萎缩[11]。除肺部异常外，filamin A突变还与心血管异常、骨骼发育不良、气道软化和脑室周围结节状灰质异位相关。

3 表面活性物质代谢障碍引起小儿ILD

表面活性物质代谢障碍包括由表面活性物质生产缺陷和降解缺陷引起的疾病，被认为是导致儿童间质性肺病发生的主要原因之一。遗传模式取决于潜在的遗传机制，例如表面活性蛋白B缺乏症和ABCA3缺乏症的某些亚型表现为新生儿呼吸衰竭。由于GM-CSF受体突变引起的ABCA3缺乏症、SFTPC突变和肺泡蛋白沉积症(PAP)也可能在新生儿出现较轻的症状，或者在较大的儿童或成人出现慢性肺部疾病[12]。NKX2-1是编码TTF-1的基因，TTF-1是一种转录因子，是肺上皮细胞分化的早期标志。TTF-1对肺发育和表面活性物质稳态至关重要，它调节表面活性物质蛋白B和C以及ABCA3等分子的表达。Hamvas等[13]报道了21名NKX2-1基因突变的受试者，并在肺部疾病中发现了实质性的表型变异。一个NKX2-1等位基因的突变或缺失可导致神经系统异常，包括舞蹈、甲状腺功能减退和新生儿呼吸窘迫综合征，临床特征为脑-甲状腺-肺综合征。一项研究发现，NKX2-1突变或缺失的儿童的临床、影像学和组织学表型变化很大[14]。一些患者在出生后不久就出现了与SFTPB突变患者类似的严重呼吸衰竭，而另一些患者则反复肺部感染，这可能是由于表面活性蛋白A和D提供的天然免疫力丧失所致。

4 免疫失调导致小儿间质性肺病

越来越多的证据表明免疫失调在间质性肺病起着重要作用。Watkin等[15]报道免疫失调是导致家族性肺出血的直接原因。外显子组测序显示家族性肺出血的受累个体中COPAα亚基发生突变。COPA是调节高尔基体到内质网逆行运输的一种复杂的共聚物相关蛋白I的一部分，其缺陷导致内质网压力增加和自噬增加，这两者都可以导致自身免疫。Lo等[16]发现患有淋巴细胞性间质性肺炎患者存在LRBA突变，LRBA编码一种参与运输CTLA4的蛋白质，CTLA4是Treg细胞表达的一种有效的免疫功能抑制因子。并且，严重肺部疾病的患者使用CTLA4激动剂abatacept治疗后效果得到显著改善。Milner等[17]报道74名患有淋巴细胞性间质性肺炎，并伴有其他免疫失调特征，包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、自身免疫性中性粒细胞减少和硬皮病特征的患者。STAT3功能突变的获得自身免疫的。但可能与STAT3去磷酸化延迟导致T-reg功能降低和TH17活性升高有关，两者均可引起自身免疫。综上所述，这些进展表明，免疫失调的基因可间接或直接诱发弥漫性肺病的发生。

5 诊断儿童ILD的方法与不足

在研究儿童弥漫性肺部疾病的诊断时，胸部的CT成像是诊断中的一个关键有效手段[18]。CT有助于很好地识别和区分扩散、结节状、囊性、支气管扩张性、肺不张和固定性。在一些疾病中，胸部CT可以诊断，并免除进一步检查的需要，如婴儿神经内分泌细胞增生(NEHI)或感染后毛细支气管炎闭塞性疾病，其敏感性能达到100%[19,20]。在其他情况下，胸部CT会提供一种诊断模式，并指导进一步的检查。例如，弥漫性毛玻璃混浊伴间隔增厚是表面活性物质代谢紊乱的常见表现，但不能区分不同的遗传机制[21]。但CT这种诊断方式也存在缺陷：(1)如果侵入性较小的检查，包括胸部的CT成像，不能确定疾病的原因和临床严重程度，肺活检能提供更具支持性的诊断[22]；(2)在IPF中，发病率和死亡率都很高，而且重复辐射的感知风险超过了益处，在儿童中，疾病最初可能比较温和与不那么严重，反复辐射暴露可能会给发育中的儿童带来更大的风险；(3)CT对于在小儿间质性肺病中的结果尚未标准化，尤其在罕见的儿科疾病中验证这些结果是困难的，未来还需全球合作进一步探讨对于增加使用相同临床工具进行评估的患者数量。

组织学一直是诊断儿童的历史黄金标准，也是所有关键分类系统的基础，虽然肺活检在大多数情况下可以提供诊断，但活检有重要的局限性，并不是没有风险[23,24]。样本是侵入性获取的，不容易重复，而且可能不能充分代表有疾病的肺部区域。在婴幼儿身上获得的有质量的肺样本，最常做的是开放或视频辅助的经胸手术活检。同样地，组织处理是至关重要的，并且针对这些罕见疾病的全球组织学专家寥寥无几，也增加了诊断差异与困难。

虽然小儿弥漫性肺病的诊断率较低，但支气管肺泡灌洗(BAL)可用于诊断特殊疾病：感染、吸入、肺泡出血、肺泡蛋白沉积症、组织细胞增多症和溶酶体储存障碍[25]。BAL细胞鉴别中性粒细胞增多提示吸入或感染；嗜酸性粒细胞增多提示嗜酸性肺炎、药物性肺部疾病或寄生虫病；淋巴细胞增多提示过敏性肺炎、结节病或淋巴细胞性间质性肺炎的鉴别诊断[26]。

基因检测在儿童弥漫性肺部疾病中发挥着越来越大的作用，尤其是对于常染色体显性遗传模式以及不完全外显或自然历史可变的遗传模式[27,28]，基因检测会提高临床决策的时间敏感性，对于考虑肺移植或保守治疗(即肺表面活性蛋白B缺乏(SFTPB)、ATP结合盒家族成员A-3(ABCA3)和肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位相关的FOXF1)时，没有肺活检的相关风险[27]。表1中总结了导致孩子的已知基因，可用检测的列表可在www.genetests.org上找到。在一项研究中，即使是在特征良好的队列中，115名患者中也只有14名(12%)的基因诊断呈阳性[29]。目前的建议是在大多数情况下在肺活检之前进行表面活性物质功能障碍的基因检测。但基因检测只能识别60%～75%表面活性物质代谢紊乱的患者，因此，如果基因检测符合以下条件，仍可能需要肺活检[2]。

表1 与儿童间质性肺病相关的基因突变

除此之外，环境对儿童弥漫性肺部疾病机制的影响也很重要，这些机制往往在没有详细的临床病史和足够的怀疑指数的情况下被忽视。例如，闭塞性毛细支气管炎是公认的急性呼吸道感染的后果，包括由腺病毒、支原体和其他原因，尽管危险因素了解很少。最后，过敏性肺炎可能是儿童弥漫性肺部疾病认识不足的原因，此外，有报告说明了韩国弥漫性肺部疾病的流行归因于加湿器消毒剂[30]。

6 ILD的治疗方法与挑战

由于大多数小儿ILD是不治之症，支持性护理对最佳健康很重要。补充氧气治疗慢性低氧血症，充足的营养，适当的免疫接种，避免环境污染物，以及治疗并发感染。进一步的治疗可分为具体治疗(吸入粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗由于循环中的抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体引起的肺泡蛋白沉着症)和非特异性药物治疗，这种治疗以小病例系列和低质量证据为基础，治疗方案根据个案基础而来。

除物理疗法外，目前临床有一大批药物发现并应用于小儿间质性肺疾病的治疗，如皮质类固醇、羟氯喹和阿奇霉素等[31,32]。皮质类固醇主要用于如儿童肺间质糖原增多症、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、以及许多结缔组织疾病合并肺损害[33]。羟氯喹主要用于治疗表面活性蛋白C突变、肺间质糖原增多症、脱屑间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、结节病和许多结缔组织病并累及肺部[34,35]。虽然小儿ILD对皮质类固醇等药物反应良好，但没有明确的证据表明全身皮质类固醇或羟氯喹对大多数其他形式的儿童有效[36-38]。因此，治疗决定是高度个体化的，存在着治疗相关的潜在不良反应。并且，没有一种治疗表面活性剂疾病的方法在对照试验中得到了严格的测试。除此之外，其他免疫调节药物也相继发现能治疗儿童ILD，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、他克莫司和霉酚酸酯的免疫调节剂量[39]。环磷酰胺主要用于激素不能控制的免疫介导性肺泡出血综合征首选治疗药物[40,41]。与此同时，环磷酰胺对硬皮病有效，治疗一年后可以改善肺功能、呼吸困难、皮肤厚度和生活质量；但是，当治疗停止1年后，大部分治疗效果也会随着消失[42]。

严重小儿ILD最终可能导致肺纤维化，并伴有对药物治疗无效的不可逆转的呼吸衰竭。在这些情况下，肺移植是一种选择，至少与其他疾病的肺移植一样有效，具有相似的5年存活率[43]。值得注意的是，肺移植也存在一定的不足。在项研究中，Rama等[43]发现，与囊性纤维化症或肺动脉高压患儿相比，患有小儿间质性肺病并进行肺移植的儿童病情更严重。Liptzin等[44]发现延长机械通气作为SFTPC突变引起的小儿ILD患者肺移植的替代方案。此外，患者数量少使得临床试验很难达到足够的样本量。

7 总结与展望

小儿ILD是一组异质性疾病，其发病率很高，仍然很难诊断和治疗，有时甚至会导致死亡[45]。及时识别疑似小儿ILD并启动适当的诊断评估将有助于疾病治疗。目前，在治疗很大程度上是支持性的护理，包括补充氧气和通气支持，营养支持，适当的免疫接种，以及避免有害的环境暴露。随着通过了解疾病动物模型中的疾病过程，以及从表面活性物质功能障碍突变的诱导多能干细胞发展而来的细胞培养中高通量药物测试的潜力，可能会出现新的治疗方案。未来需进一步探讨弥漫性肺部疾病儿童的基因，快速确定病因和潜在生物学标记，从而为亟需的治疗进展提供理论依据。

除此之外，许多形式的小儿ILD的发病机制仍然知之甚少，治疗方法在很大程度上仍然是经验性的。目前还没有对儿童进行任何治疗干预的对照试验[34]，目前的治疗在很大程度上是基于从小研究样本中获得的信息，从其他情况推断出来的信息，以及寻求专家意见的临床经验，未来应当积极推进全球性儿童ILD研究网络的形成和有质量的临床数据库，一个多国、多学科的医生小组，有望为理解和治疗这些疾病提供新的见解。