1例重度门脉型肺动脉高压行活体肝移植术并术后感染患儿的药学监护

陈依雨，刘滔滔，董淳强，丘岳，林忠秋

(广西医科大学第一附属医院1.药学部；2.小儿外科，南宁 530021)

门脉型肺动脉高压(portopulmonary hypertension，POPH)是指在门静脉高压的基础上出现以肺动脉高压为特点的疾病，随着疾病的进展，患者将会出现右心衰竭或肝病并发症(如消化道出血、脓毒血症、肝肿瘤)。肝移植术作为实体器官移植术的重要部分，是门脉型肺动脉高压患者的治疗希望。该类患者应尽快接受肝移植评估，且移植前应将肺动脉压力控制在35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)内，药物控制无效的肺动脉高压为肝移植的相对禁忌证，手术风险极大[1]。笔者通过对1例因重度门脉型肺动脉高压行活体肝移植术的患儿进行全程药学监护，总结该类患者的降压药物治疗特点和围手术期监护要点，以期为临床提供更多治疗依据，并体现个体化用药重要性。

1 病例介绍

患儿，男，8岁1个月，体质量23 kg，身高135 cm。因“门脉分流术后6个月余”，于2018年7月22日入院。6个月余前患儿因门脉型肺动脉高压症、门静脉高压食管静脉曲张破裂出血行门脉分流术，此次拟入院行肝移植术。

入院体检：体温37.4 ℃，心率90次·min-1，呼吸20次·min-1，神志清楚。全身皮肤未见皮疹。全身淋巴结未扪及肿大。颈软无抵抗。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音。右侧腹股沟内侧可见长约2 cm陈旧性瘢痕。上腹部可见一长约10 cm斜行手术瘢痕。血常规：白细胞计数3.42×109·L-1，中性粒细胞百分比41.5%，血小板计数63×109·L-1。辅助检查：2018年4月9日我院腹部B超检查“ ①门静脉海绵样变术后；②肝内门静脉显示不清；③肝实质回声增粗；④脾大；⑤胆、胰回声未见异常”，心脏彩超示“①右房稍大+三尖瓣轻度关闭不全呈中度肺动脉高压表现；②左室收缩功能正常”，胃镜示“①食管静脉曲张(重度)；②胃底静脉曲张”。入院诊断：①胆道闭锁 kasai术后；②肝功能失代偿期(肝硬化)；③门静脉高压症；④脾功能亢进；⑤血小板减少症。

2 主要治疗经过

患儿于2018年7月30日行右心导管检查，经右心导管测肺动脉压(pulmonary artery pressure，PAP)：59/30(43)mmHg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)：57/0(26)mmHg，右心房压(right atrial pressure，RAP)：4/0(2)mmHg。患儿入院时已给予波生坦片(62.5 mg，po，bid)+西地那非(20 mg，po，tid)降肺动脉压，2018年8月12日复查心脏彩超，示肺动脉压约为53 mmHg，二联用药降压效果不理想。临床药师经过分析患儿病情，并结合心脏外科导管室的评估资料，采用波生坦片+西地那非片+曲前列尼尔注射液三联方案，并在围手术期联合使用伊洛前列素雾化吸入。

经药物治疗2个月余，患儿病情平稳，遂于我院小儿外科行亲体活体肝移植术，并在术后继续使用三联方案降压治疗。患儿于肝移植术后第45天(2018年12月12日)出现反复发热，腹腔积液引流呈乳糜状，培养结果示恶臭假单胞菌，多重耐药菌，阿米卡星敏感(表1)。药师参与查房及会诊后，予阿米卡星联合头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，但体温控制不佳，同时出现内生肌酐清除率下降，经药师再次会诊后予美罗培南联合磷霉素抗感染治疗，患儿体温逐渐得以控制，肾功能逐渐好转，腹腔感染情况好转，期间予以逐渐减停抗菌药物、降肺动脉压力药物，之后多次取腹腔积液培养阴性，复查心脏彩超示肺动脉压收缩压33 mmHg，他克莫司血药浓度已至目标值并平稳，患儿顺利出院。

表1 腹腔积液培养恶臭假单胞菌药敏结果(2018年12月15日报)

3 药学监护过程

3.1肺动脉高压治疗监护 患儿在入院时已使用波生坦联合西地那非口服治疗方案，初始经右心导管检查测PAP为59/30(43) mmHg，治疗后复查心脏彩超估测肺动脉收缩压为53 mmHg，药师综合评估当前方案的疗效和风险，二联口服药物的剂量已经达到了治疗的推荐剂量，肺动脉高压仍进行性加重，增加剂量可能有外周血压波动和肝损伤的不良反应，有联合应用第3种靶向药物曲前列尼尔注射剂的指征。患儿肝功能异常，建议应从小剂量开始，逐渐增加剂量，初始采用0.625 ng·kg-1·min-1速率连续静脉泵入，血压平稳情况下可每周逐渐增速0.625～1.25 ng·kg-1·min-1，直至维持在2.5 ng·kg-1·min-1，每管配好的液体48 h后要弃用。患儿因脾功能亢进导致血小板低于正常值下限，而长期使用前列腺素类药物可能会引起血小板进一步减少，需要动态监测患儿的血常规、血压、凝血功能及肝功能状态。2个月后复查收缩压约为49 mmHg，较前稍有下降，需考虑如何进一步优化药物方案，降低术中风险。临床药师会诊后建议于术前2周开始予吸入用伊洛前列素，使药物直接作用于肺血管，以度过手术危险期。正确使用雾化制剂是保证疗效的前提，临床药师建议个体化调节吸入剂量和雾化速度，初始剂量为每次2.5 μg，q4h，观察患儿耐受情况，未出现面部潮红或恶心呕吐症状，在第2周逐渐加量至每次5 μg，q4h。建议每次雾化时间应>5 min，鼓励患儿采取坐姿经口吸入，避免雾化液接触皮肤和眼部。

为防止因突然停药发生肺动脉危象，患儿术后早期仍继续使用三联药物方案，药师根据患儿术后肺动脉收缩压下降情况，首先逐步减停曲前列尼尔注射液，若PAP能逐渐下降，可继续将西地那非每次减量5 mg，直至完全停药。最终以波生坦单药口服治疗，期间定期复查血常规和肝功能，并根据患儿下次返院复查情况再行评估和调整。药物调整情况见表2。

表2 患儿肺动脉压力值与治疗药物调整情况

3.2抗感染治疗监护 患儿初始抗感染方案为头孢哌酮/舒巴坦、阿奇霉素和氟康唑三联，经治疗后临床症状并未明显好转，随后腹腔积液培养结果示恶臭假单胞菌(多重耐药)。药师根据药敏结果及患儿病史重新评估治疗方案，结合患儿的体温、降钙素原值、胃肠道症状，考虑当前方案不能有效覆盖病原菌，建议改用头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星进行抗感染治疗，以起到协同抗菌的作用。阿米卡星属于氨基苷类抗菌药物，具有耳肾毒性，需谨慎计算给药剂量，患儿当前肾功能正常，每次可予7.5 mg·kg-1，q12h，期间监测患儿肾功能。随后患儿仍有反复发热，复查肌酐清除率较前明显下降，该情况的发生很可能与阿米卡星的使用相关。临床药师考虑需更换对肾功能影响较小的药物，碳青霉烯类药物可用于假单胞菌感染的治疗，其中美罗培南对肾功能的影响也较小，并根据药敏结果建议联合磷霉素协同抗菌。患儿在使用美罗培南联合磷霉素方案后，药师继续监测其感染相关指标，同时提醒医生使用注射用磷霉素钠时需监测电解质水平，谨防高钠血症。之后患儿体温逐渐正常，恶心呕吐症状明显改善，内生肌酐清除率较前升高，生命征平稳。继续使用该方案10 d，期间复查腹腔积液培养2次均为阴性，遂将抗菌药物停用后顺利出院。该阶段治疗期间的相关指标及具体方案调整见表3-5。

表3 患者检验结果和抗感染药物调整

4 讨论

4.1肺动脉高压用药方案 对于目前大多数的肝移植中心，平均PAP>55 mmHg为肝移植的绝对禁忌证[2]。该患儿入院初期的肺动脉压力较高(53 mmHg)，使用二联降压方案效果不佳，极其容易在手术期间发生致死性的严重并发症，因此该阶段的药物治疗重点与难点在于制定一个安全有效的个体化靶向治疗方案，确保患儿能顺利进行手术，并平稳度过危险期。

目前有内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类药物这3大类针对不同作用途径的肺动脉靶向治疗药物[3]。但肺动脉高压患儿的用药目前缺乏较高质量的证据，联合用药的研究报道更是稀少，因此也给本例患儿降压治疗带来较多障碍。临床药师通过查阅文献，提出如下的思路。首先，根据美国和欧洲指南，波生坦和西地那非可用于儿童肺动脉高压的初始治疗[4-5]，这两种药物也分别在美国和欧洲获批儿童适应证，与波生坦单药治疗比较，联合使用西地那非可使患儿获得更好的生存期，疾病恶化程度较小[6]。其次，注射用曲前列尼尔在儿科患者中应用的安全性和耐受性良好[7]，指南和共识均提出，当双联疗效不佳时可考虑序贯加入第三类作用途径的药物，且在肝移植前通过静脉持续给予前列环素类似物，可明显改善心肺功能[8-9]，提高该类患者的肝移植手术成功率[10-11]。最后，一些移植中心通过在围手术期联合吸入一氧化氮来降低术中危象风险[12]，另有临床研究显示吸入用伊洛前列素与吸入型一氧化氮对于重型肺动脉高压或急性肺动脉高压的疗效相似[13]，可作为吸入型一氧化氮的替代治疗药物[14-15]。最终患儿通过采用波生坦片+西地那非片+曲前列尼尔注射液三联方案，将术前PAP控制在<55 mmHg，并在围手术期使用曲前列尼尔注射液联合吸入型伊洛前列素，术中未发生危象，术后能逐步平稳降压。临床药师在与临床医生探讨治疗方案的过程中，从药物信息和循证角度综合考虑，分析该患儿的药物治疗获益和超说明书用药风险，提出合理可行的药学建议。

4.2抗感染治疗方案 接受活体肝移植手术的患儿，因大范围、长时间的手术，以及术后置管、免疫抑制状态等，病原体的入侵和感染发生风险极大[16-17]。病原菌多见于多药耐药微生物(multi drug resistent organisms，MDRO)[18]。患儿腹腔积液培养示多重耐药的恶臭单胞菌，MDRO所致的腹腔感染诊断明确。氨基苷类药物常用于耐药假单胞菌属的联合治疗方案，但其有耳肾毒性的风险，故需要在严密监测下使用，本例患儿在使用期间发生肾功能异常，提示对于移植术后患者，因为手术打击以及长期服用免疫抑制剂，其肾脏功能较为脆弱，极易受到影响，对于该类患者应谨慎使用肾毒性风险大的药物。从患儿最终的治疗结果来看，美罗培南联合磷霉素方案起到较好的治疗效果，磷霉素可以提高联用的美罗培南对假单胞菌细胞壁的渗透性，增强疗效，起到协同抗菌作用[19-20]。

4.3小结 本例为较少见的因重度门脉型肺动脉高压遂行活体肝移植术的患儿，其围手术期的肺动脉靶向治疗方案经过多次的调整，最终患儿顺利手术并平稳度过围手术期，证明该四联方案对于重度肺动脉高压并拟行手术的患儿，或可降低术中并发症的发生，增加手术的成功率。但是由于只有1例，尚缺乏更多的随机临床试验或更高级别的循证依据，因此，对于该类药物的联合使用仍需收集更多的资料与数据。此外，对于肝移植术后的患儿，其机会性病原菌感染的概率升高，术后多采用广谱抗菌方案，当培养结果阳性时，应谨慎分析病原菌，并在监护下调整抗菌药物方案，避免使用过程中严重不良反应，尤其在儿童人群中，需针对病原菌特点决定采用何种联合用药方案。从该患者的整个治疗过程来看，药师在危重症患者及特殊人群中的个体化用药指导为临床提供更多角度的治疗建议。