贝伐珠单抗联合埃克替尼治疗中晚期非小细胞肺癌的效果研讨

王永富

（宜宾市第二人民医院，四川 宜宾 644000）

肺癌的组织病理学分型以非小细胞肺癌为主。非小细胞肺癌患者在肺癌患者中的占比为80%以上。非小细胞肺癌患者的5年生存率极低。目前，临床上常对中晚期非小细胞肺癌患者进行放化疗、免疫治疗、靶向治疗等。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）常被应用于中晚期非小细胞肺癌的治疗中[1]。埃克替尼是一种高效特异性EGFR-TKI。贝伐珠单抗属于血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，可抑制肿瘤细胞的增殖。本次研究主要是探讨用贝伐珠单抗联合埃克替尼治疗中晚期非小细胞肺癌的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月至2019年10月在宜宾市第二人民医院接受诊治的84例中晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象。本次研究对象的纳入标准是：1）患者的病情经病理学检查或细胞学检查被确诊为原发性肺癌，且符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南》(2018版)中有关中晚期非小细胞肺癌的诊断标准[2]。2）患者可测量病灶的数量≥1个。3）患者的肿瘤分期为ⅢB期～Ⅳ期。4）患者的预计生存期≥3个月。5）患者无间质性肺炎、严重感染、肾功能不全、血液系统和免疫系统疾病。将这84例患者分为A组（42例）和B组（42例）。在A组患者中，有男23例，女19例；其年龄为44～72岁，平均年龄为（56.74±2.16）岁；其中，肺腺鳞癌、肺鳞癌、肺大细胞癌及肺腺癌患者分别有2例、4例、7例及29例；肿瘤分期为ⅢB期及Ⅳ期的患者分别有14及28例。在B组患者中，有男25例，女17例；其年龄为46～71岁，平均年龄为（56.58±2.32）岁；其中，肺腺鳞癌、肺鳞癌、肺大细胞癌及肺腺癌患者分别有3例、4例、9例及26例；肿瘤分期为ⅢB期及Ⅳ期的患者分别有12及30例。两组患者的一般资料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 方法

对两组患者均使用盐酸埃克替尼片（生产厂家为贝达药业股份有限公司，批准文号为国药准字H20110061）进行治疗。盐酸埃克替尼片的用法是：口服，125 mg/次，3次/日，连续治疗63日。在此基础上，对B组患者加用贝伐珠单抗注射液（生产厂家为齐鲁制药有限公司，批准文号为国药准字S20190040）进行治疗。贝伐珠单抗注射液的用法是：将7.5 mg/kg的贝伐珠单抗注射液溶入100 mL浓度为0.9%的氯化钠注射液中，用此药液对患者进行静脉滴注，1次/日，连续治疗63日。若患者的病情进展或发生严重不良反应需停药。

1.3 观察指标

比较两组患者病情的控制率、各项免疫功能检测指标、生存质量测定量表简表（QOL-BREF）的评分、各项不良反应的发生率及1年的生存率。根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)将患者病情的控制情况分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展。患者病情控制的评定标准是：1）完全缓解：治疗后，患者的病灶完全消失，且持续的时间＞1个月，无新发病灶。2）部分缓解：治疗后，患者病灶体积缩小的幅度＞30%，且持续的时间＞1个月。3）稳定：治疗后，患者病灶体积缩小的幅度为-20%～30%。4）进展：治疗后，患者病灶体积增加的幅度＞20%，或出现新病灶。病情的控制率=（完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数）/总例数×100%。患者的免疫功能检测指标包括T细胞亚群中的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。患者QOLBREF的评分越高，表示其生存质量越好[3]。患者发生的不良反应主要包括皮疹、腹泻、骨髓抑制、蛋白尿、出血及肝功能异常。

1.4 统计学方法

对本次研究中的数据均采用SPSS 20.0统计软件进行处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 接受治疗后两组患者病情控制率的比较

接受治疗后，B组患者病情的控制率高于A组患者，P＜0.05。详见表1。

表1 接受治疗后两组患者病情控制率的比较

2.2 接受治疗后两组患者各项免疫功能检测指标的比较

接受治疗后，B组患者血CD3+、CD4+的浓度及CD4+/CD8+均高于A组患者，其血CD8+的浓度低于A组患者，P＜0.05。详见表2。

2.3 接受治疗后两组患者QOL-BREF评分的比较

接受治疗后，B组42例患者QOL-BREF的平均评分为（49.27±5.63）分，A组42例患者QOL-BREF的平均评分为（31.25±4.57）分。接受治疗后，B组患者QOLBREF的评分高于A组患者，t=16.105，P=0.000。

2.4 接受治疗后两组患者各项不良反应的发生率及1年生存率的比较

接受治疗后，两组患者皮疹、腹泻、骨髓抑制、蛋白尿、出血及肝功能异常的发生率相比，P＞0.05。B组患者1年的生存率高于A组患者，P＜0.05。详见表3。

表2 接受治疗后两组患者各项免疫功能检测指标的比较（±s ）

表2 接受治疗后两组患者各项免疫功能检测指标的比较（±s ）

组别 例数 血C均CD4+/CD8+A组 42 45.42±3.08 29.24±1.56 28.52±1.88 1.01±0.19 B组 42 56.44±3.16 37.89±3.61 24.22±1.18 1.32±0.28 t值 16.185 14.255 12.555 5.937 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 接受治疗后两组患者各项不良反应的发生率及1年生存率的比较[%(例)]

3 讨论

接受化疗后的中晚期非小细胞肺癌患者若发生较为严重、不能耐受的不良反应，必须终止化疗。近年来，以表皮生长因子受体（EGFR）为主要靶点的小分子靶向疗法常被应用于中晚期非小细胞肺癌的治疗中。使用埃克替尼等EGFR-TKI对中晚期非小细胞肺癌患者进行治疗，可减轻其不良反应[4]。有研究表明，埃克替尼与厄洛替尼、吉非替尼的作用机制和疗效相近，但埃克替尼的安全性更高。埃克替尼与EGFR酪氨酸激酶竞争性结合后可阻断血管的形成及肿瘤细胞增殖的信号传导，进而改善细胞的免疫功能。埃克替尼可影响血清白细胞介素2的表达水平，激活体液免疫应答，进而延长患者的生存期。相关的临床研究表明，长期对中晚期非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI进行治疗可使其肿瘤组织产生耐药性。这与表皮生长因子受体-2（HER-2）过度表达、MET基因扩增和T790M突变有关[5]。采用EGFR-TKI联合其他药物治疗中晚期非小细胞肺癌可降低患者肿瘤组织对EGFR-TKI耐药的发生率。VEGF是一种具有高特异性的促血管生成活性的生长因子。VEGF与血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)结合后，可促进淋巴管和血管的生成。VEGF与肿瘤的发生、进展具有相关性[6]。贝伐珠单抗可与VEGF结合受体竞争，其在与VEGF特异性结合后可抑制新生血管的生物学作用，干扰并阻断肿瘤生长的血液供应，进而发挥抗肿瘤的作用。贝伐珠单抗具有靶向性强、毒副作用少等优势。贝伐珠单抗与埃克替尼均是靶向性较强的药物。两药联用时，埃克替尼以抑制酪氨酸激酶的活性为靶目标，通过阻断肿瘤细胞的信号传递诱导其凋亡；贝伐珠单抗以内源性VEGF为靶目标，能对促肿瘤血管生长相关因子产生作用，抑制肿瘤的进展和转移。本次研究的结果证实，用贝伐珠单抗联合埃克替尼治疗中晚期非小细胞肺癌的临床效果较好，可有效地改善患者的免疫功能，提高其病情的控制率及1年的生存率。