中药注射剂治疗呼吸机相关性肺炎疗效的网络Meta分析

江珍玉，吕 林，游 可，程林垚，于志君，邓海英

武汉科技大学医学院 职业危害识别与控制湖北省重点实验室，湖北 武汉 430065

呼吸机相关性肺炎（ ventilator-associated pneumonia，VAP）是机械通气患者最常见的继发感染性疾病之一。VAP 可使患者住院时间延长，抗菌药物使用增加，并严重影响重症患者的预后。虽然中国VAP 发病率逐年下降，但研究表明，发病率（19.88～26.23 例/1000 机械通气日）[1]仍远高于美国（0～4.4 例/1000 机械通气日）[2]，严重威胁患者健康及生命安全。

VAP 的致病菌种类繁多，不乏多重耐药（multidrug resistant，MDR）的病原菌，目前控制感染依赖于广谱抗菌药物的使用或者不同种类抗菌药物的联合应用[3]，但是抗菌药物潜在的过度使用可能进一步诱发细菌耐药，这给患者的救治带来更大的困难。

中医药传统源远流长，基础及临床研究均表明多种单味或复方中药制剂具有广谱抗菌效应。中医学认为感染性疾病是机体正气虚损，邪毒内侵所致，常以清热解毒、祛邪扶正为治疗原则。中药在抗菌的同时可延缓耐药性的产生，有利于患者免疫力的提高，在感染性疾病治疗中获得肯定疗效[4]。近年来，中药与化学抗菌药物的联合应用于VAP的研究日趋增多，其中中药注射剂能克服中药传统给药方式的缺陷，有效解决昏迷、吞咽困难患者的用药困难等问题，而且入血快，起效迅速。目前的研究表明，在抗菌和对症治疗的基础上联用中药注射剂治疗VAP 能获得更好的疗效[5-15]，但是缺乏各中药注射剂之间的直接比较，临床上面临着如何选择的问题。

网络Meta 分析作为传统Meta 分析的扩展，可对治疗同类疾病的3 种或3 种以上干预措施进行量化比较，基于对不同干预措施的治疗结果进行排序，并提供最佳干预措施的概率，进而作为最优干预措施的选择依据。本研究旨在利用网络Meta 分析方法，纳入临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），间接比较不同中药注射剂对于VAP的疗效，为VAP 临床治疗过程中中药注射剂的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源和检索策略

系统检索万方数据库、中国知网（CNKI）、维普、ScienceDirect、Medline、PubMed、考克兰图书馆等数据库，以“呼吸机相关性肺炎”“中药”“中西医结合”为中文检索词，以“ventilator-associated pneumonia”“Chinese herbal medicine”“traditional Chinese medicine”“traditional and western medicine”及其同义词为英文检索词，文献发表时限截至2020年7月1日。以PubMed 为例，具体检索策略见表1。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：临床随机对照试验。（2）研究对象：VAP 患者。（3）诊断标准：根据中华医学会重症医学分会发布的《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南（2013）》的临床诊断标准[3]。（4）患者基线均衡可比。（5）干预措施：对照组采用上述指南推荐的抗菌药物合并对症治疗的常规治疗方法，实验组在对照组的基础上联合中药注射剂治疗。（6）结局指标：①有效率，按照《中药新药临床研究指导原则》或者《中医病证诊断疗效标准》评价临床疗效，包括临床痊愈、显效、有效和无效，以（临床痊愈＋显效＋有效）例数/总例数计算有效率；或者按照《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南（2013）》，临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）＞6 需要继续使用抗菌药物，本研究视为无效，CPIS≤6 可减少、停用抗菌药物，视为有效，以有效例数/总例数计算有效率；②机械通气时间；③治疗后降钙素原（procalcitonin，PCT）；④CPIS。结局指标至少包括1 种疗效指标。

表1 PubMed 的检索策略Table 1 Search strategy of PubMed

1.2.2 排除标准 （1）非临床随机对照试验，如回顾性研究、病例报告等。（2）未说明随机分组，或者说明为随机分组，但在随机序列产生过程中有非随机成分的描述。（3）VAP 预防措施效果研究。（4）不符合《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南（2013）》临床诊断标准，或者未说明具体诊断标准。（5）重复报道。

1.3 文献数据提取与质量评价

根据纳入标准，本研究由2 名评价者独立阅读所获文献题目和摘要，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。依据Cochrane 评价手册的质量评价标准，从随机分配、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚等方面评价方法学质量，采用Rev Man 5.3 软件评估偏倚风险。2 名研究人员分别对文献数据进行提取，提取资料包括文献基本信息、不同给药组患者基线情况、干预措施、效应指标和质量评价条目。如2 名研究人员意见不一致，通过讨论解决或者由第3 位研究者决定。

1.4 统计学分析

效应指标采用Stata 15.0 软件进行统计分析，二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（95% confidence interval，95% CI）描述结果；连续性数据用加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其95% CI描述结果；数据分析采取network 程序包进行，检验水平为α＝0.05。本研究使用累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve， SUCRA） 和最佳干预措施概率值（probability value of being the best intervention，PrBest）判断最佳治疗药物。

1.5 GRADE 证据质量评价

采用GRADE 证据质量分级系统对结局指标的证据质量进行评价，具体评价流程参照文献报道[16]。GRADE 方法使用4 个级别（高、中、低和极低）评判效应估计值可以正确反映真实情况的把握度，本研究所涉及的随机对照试验最初被设定为高质量等级，然后以5 个降级条件：研究局限性、间接性、不一致性、不精确性、发表偏倚进行一一评估，在每个降级条件评定时证据的质量最多可降低2 个等级，但在5 个降级条件中，最多共可降低3 个等级直至降为极低质量等级。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献基本情况

研究初始检索文献1350 篇，全文阅读文献57篇，进一步排除回顾性分析、给药方案不符、诊断依据不符等文献，最终纳入分析的随机对照试验文献11 篇，共包括研究对象766 例，文献筛选流程见图1。所有研究中不同给药组患者年龄、性别等一般情况无统计学差异，具有可比性，均提及随机，8项研究报告使用随机数字表法，纳入文献基本特征见表2。纳入研究的方法学质量可靠，偏倚风险评价结果见图2。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of literature selection

2.2 网络结构、一致性检验与发表偏倚分析

本研究中有效率、机械通气时间、PCT、CPIS 4项评价指标的网状关系见图3，各原始研究均为常规治疗方法联用不同中药注射制剂与常规治疗方法的双臂试验，网状关系图中不存在闭合环路，纳入的研究无直接与间接证据合并情况，因此无需进行不一致性检验，故本研究采用一致性模型进行网络 Meta 分析。主要评价指标有效率的校正比较漏斗图显示，散点靠近零线两侧，基本呈现对称分布，提示结果基本不存在发表偏倚（图4）。

表 2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included studies

图2 纳入研究偏倚风险Fig.2 Risk of bias in included studies

2.3 异质性检验

图3 4 个疗效指标的网状关系图Fig.3 Network diagram of four efficacy indexes

图4 有效率的校正比较漏斗图Fig.4 Corrected comparison funnel plots of effective rate

各评价指标数据分别在固定效应模型和随机效应模型下进行分析，若得出的结论相似可判断无异质性存在，同时参考异质性因子（tau2）值，其值越低异质性越低。本研究结果显示，对于机械通气时间，固定效应模型和随机效应模型分析结论存在不一致的情况，如联用醒脑静相对于联用参麦注射 液的机械通气时间，WMD 为2.45，固定效应模型下95% CI 为0.39～4.51，数据未跨过无效线0，显示具有显著差异，但是随机效应模型下95%预测区间（PrI）为-0.73～5.63，数据跨过无效线0，显示无显著差异，提示该参数可能存在一定的异质性，但是其异质性因子tau2值低至0.22，说明其异质性较低；对于CPIS，也存在两种模型分析结论不一致的情况，但是其tau2低至0.67，其异质性也较低；而对于有效率和PCT 2 个参数，2 种模型下分析结论一致，无异质性存在。故本研究各评价指标的参数均采用固定效应模型进行分析。两两比较结果采用95% CI。具体见图5。

2.4 各评价指标的网络Meta 分析结果

2.4.1 有效率 本研究中6 项研究[8-9,11-14]报道了治疗有效率的数据，涉及2 种中药注射剂，相对单纯常规治疗，联用血必净（RR＝1.54，95% CI [1.18，2.00]，P＝0.00）、痰热清（RR＝1.26，95% CI [1.12，1.42]，P＝0.00）能显著提高临床有效率，但其二者之间无显著差异，见图5 及表3。排序结果显示，联用血必净的SUCRA 值和PrBest 值均为最大，按照SUCRA 值和PrBest 值越大表明该干预措施排序越佳的原则，对于治疗有效率而言，联用血必净为最佳，联用痰热清次之，单纯常规治疗最差，具体见表4。

图5 4 个疗效指标的预测区间图Fig.5 Predictive interval plot of four indicators

表3 不同干预措施治疗VAP 4 个效应指标的比较结果Table 3 Comparison of four indicators among different intervention measures in treatment of VAP

表4 不同干预措施治疗VAP 4 个效应指标的SUCRA 值和PrBest 值Table 4 SUCRA and PrBest values of four indicators of different intervention measures in treatment of VAP

2.4.2 机械通气时间 6项研究[5,8-9,11-12,15]报道了机械通气时间的数据，涉及3 种中药注射剂，相对单纯常规治疗，联用参麦注射液（WMD＝-3.10，95% CI [-4.87，-1.33]，P＝0.00）或痰热清（WMD＝-3.04，95% CI [-3.75，-2.32]，P＝0.00）均能显著 缩短机械通气时间；相对于联用醒脑静，联用参麦注射液（WMD＝-2.45，95% CI [-4.51，-0.39]，P＝0.02）能显著缩短机械通气时间，相对于联用痰热清，联用醒脑静（WMD＝2.39，95% CI [1.11，3.66，P＝0.00）使机械通气时间显著延长，即联用痰热清相对醒脑静也能显著缩短机械通气时间；而联用醒脑静与单纯常规治疗、联用痰热清与联用参麦注射液之间无显著差异，见图5 及表3。排序结果显示，联用参麦注射液和联用痰热清的SUCRA值（83.4、82.8）和PrBest（51.4、48.6）值均较高并极接近，而联用醒脑静与单纯常规治疗排序最佳的概率PrBest 均低至0，因此在缩短机械通气时间方面，联用参麦注射液或痰热清并列最佳，而联用醒脑静与单纯常规治疗相对较差。

2.4.3 PCT 7 项研究[5-7,9-11,14]报道了PCT 数据，涉及3 种中药注射剂，单纯常规治疗与联用3 种不同中药注射剂两两比较，治疗后PCT 均无显著差异，见图5 及表3。排序结果显示，降低PCT 方面，痰热清为最佳，而单纯常规治疗为最差。

2.4.4 CPIS 6 项研究[6-7,9-11,14]报道了CPIS 数据，涉及2 种中药注射剂，相对单纯常规治疗，联用痰热清（WMD＝-1.29，95% CI [-2.14～-0.45]，P＝0.00）治疗后CPIS 显著降低，单纯常规治疗、联用痰热清与联用血必净相比无显著差异，见图5 及表3。排序结果显示，联用痰热清降低CPIS 效果最佳，而联用血必净次之，单纯常规治疗最差。

2.5 敏感性分析

在有效率和机械通气时间2 个效应指标分析中均剔除疗程仅7 d 而非10～14 d 的1 项研究[11]，在PCT 和CPIS 2 个效应指标分析中均剔除受试者平均年龄明显小于其他研究的1 项研究[6]，然后进行敏感性分析，剔除相应文献前后的结果没有显著变化。其中有效率、机械通气时间、CPIS 3个结局指标两两比较和排序结果剔除相应文献前后均无变化。而在剔除患者年龄明显较小的研究[6]后，与单纯常规治疗相比，联合使用痰热清（WMD＝-0.44，95% CI [-0.74，-0.14]）可以显著降低PCT，其他药物治疗方案两两比较均无显著差异，在降低PCT 方面可以判断痰热清为最优；而剔除前，各治疗方案两两比较均无显著差异，但排序显示痰热清最优，表明剔除前后得出的结论一致。综上所述，4 个结局指标，在剔除可能存在异质性的文献后重新合并效应量，与剔除前比较，结果均未发生明显变化，说明本研究敏感性低，结果稳健、可靠。

2.6 GRADE 证据质量评价结果

对于本研究中涉及的4 个评价指标，不同药物治疗方案两两比较及排序无高质量等级证据，降级的主要原因为研究局限性，另外由于涉及参麦注射液、醒脑静、血必净的文献数量少，纳入研究的样本量少，分析结果存在一定的不精确性，导致出现较多低质量等级证据，如联用痰热清与联用血必净相比较，有效率、PCT 和CPIS 3 个评价指标的分析结果均显示为低质量等级证据，见表5。

3 讨论

本研究采用网络Meta 分析，对4 种中药注射剂治疗VAP 的临床疗效进行系统分析，研究最终纳入的11 篇文献均为临床随机试验，由于纳入研究均为双臂试验，网状关系图中不存在闭合环路，无需进行不一致性检验，本研究采用一致性模型进行网络Meta 分析，分析结果显示不存在显著异质性，无发表偏倚，敏感性低，显示结果有较高的可靠性。

有效率是最常使用的疾病治疗效果的评价指标，但是，对于VAP 疗效若仅为有效，有可能迁延不愈，住院时间延长，从而导致住院费用增加、疾病和药物使用导致的死亡风险增加，所以本研究同时选择机械通气时间作为评价疗效的主要指标，PCT 和CPIS 作为次要指标，以期对临床疗效进行更加全面地评价。从分析结果可知，联用痰热清在机械通气时间、PCT 和CPIS 3 个评价指标中排序均可评定为最优，有效率排在联用血必净之后，但是二者并无显著差异，由此综合判断，联用痰热清的疗效为最佳。本研究涉及的4 个疗效指标中，联用醒脑静仅涉及机械通气时间，与单纯常规治疗无显著性差异，排序最佳的概率PrBest 也低至0，由此可知联用醒脑静没有显示出比单纯常规治疗的优势。联用参麦注射液和血必净都涉及的疗效指标为PCT，二者排序分别为第2 和第3，但其之间无显著差异；结果同时显示，联用血必净有效率排序最佳，联用参麦注射液缩短机械通气时间排序为最佳；由此可知，联用血必净或者参麦注射液相较于单纯常规治疗，疗效提高，但二者疗效相似。

本研究所涉及4 种中药注射剂均具有抗菌、抗炎及免疫调节作用，使其在治疗VAP 方面具有一定的临床价值。但是4 种中药制剂的主要功能主治不全相同，痰热清清热、解毒、化痰，可用于急性支气管炎和急性肺炎；血必净化瘀解毒，可用于感染诱发的全身炎症反应综合征或配合治疗多器官功能失常综合征；参麦注射液益气固脱、养阴生津、生脉，用于气阴两虚型休克、冠心病、病毒性心肌病、慢性肺心病、粒细胞减少症及增强免疫功能；醒脑静清热泻火、凉血解毒、开窍醒脑，用于流行性乙型脑炎、肝昏迷、高热烦躁、神昏谵语等。由此可见，4 种中药注射剂主要作用于呼吸系统，针对性最强的药物为痰热清，这有力地支持本研究得出的结论，即联用痰热清疗效最佳。

表5 结局指标GRADE 证据质量评价结果Table 5 Results of GRADE evidence evaluation

本研究也存在一定的局限性：1）纳入文献的隐藏方法和盲法选择情况未知，可能导致偏倚的出现。纳入文献较少，特别是涉及参麦注射液和醒脑静各仅1 篇、血必净仅2 篇，一定程度影响结果的可靠性，GRADE 证据质量评价结果显示本研究无高质量等级证据，因此本研究的确切性应有待于后续临床研究的积累加以进一步的证实。2）VAP 为机械通气患者继发肺部细菌感染，因此治疗效果可用细菌清除率进行评价，但是符合本研究诊断标准和治疗标准的相关文献均未采用细菌清除率作为结局指标，因而相关治疗方案综合疗效评判也有待后续临床研究的积累加以进一步的确证。3）仅3 篇文献报道[5,8-9]提及用药方案安全性，同时均报道不良事件反应较轻，经对症治疗或者更换抗生素即可缓解，未影响治疗方案的完成。其他文献存在忽视中药注射剂可能出现不良反应的情况，安全性观察有待提高。

综上所述，虽然本研究的网络Meta 分析结论存在一定的风险，但纳入研究同质性较高，敏感性较低，所以本研究的结论具有一定的可靠性，仍然可为临床药物的选择提供参考：对于VAP 患者，在依据《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南（2013）》进行常规治疗的同时，联合使用参麦注射液、血必净、痰热清等中药注射剂可以获得更好的疗效，其中可以优先选择痰热清。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突