新生儿杜氏肌营养不良的临床特点

付芬芬，尚利宏

(郑州大学第三附属医院 新生儿科，河南 郑州 450052)

杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一种较为常见的进行性肌肉变性疾病，表现为进行性加重的肌萎缩和肌无力，一般在青壮年以前发病，随着病情的发展，很多患者丧失劳动力及行走能力，严重影响生活质量，甚至危及生命。DMD在疾病早期缺乏典型临床表现，在新生儿期极易漏诊。本文回顾性分析2012年12月至2019年4月郑州大学第三附属医院收治的7例DMD新生儿的病历资料，分析其临床特点，并跟踪随访其病情进展过程，总结如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2012年12月至2019年4月郑州大学第三附属医院收治的7例DMD新生儿为研究对象。患儿监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法对7例DMD新生儿的临床表现、实验室检查结果、基因检测结果等进行总结分析，并电话随访追踪患儿的疾病进展情况，随访截止至2020年 1月。

2 结果

2.1 一般资料7例患儿均为男性，其中6例为足月儿，1例为早产儿。见表1。

2.2 临床表现1例患儿为早产儿，出生后肌张力稍低，吸吮反射、牵拉反射及握持反射弱。其余6例患儿均为足月儿，肌张力正常，吸吮及握持反射等基本正常。7例患儿均无肌无力、肌萎缩、腓肠肌肥大等典型DMD临床表现。

表1 7例患儿的一般资料

2.3 家族史1例患儿哥哥为DMD患者，余6例无明显家族史。

2.4 实验室检查7例患儿在新生儿期即出现肌酸激酶(creatine kinase，CK)及肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)明显升高，为正常值的数10倍或更高，部分患儿伴有氨基转移酶[谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)]升高。见表2。

2.5 基因检测对7例患儿均采用多重链接酶扩增反应技术结合毛细管电泳方法进行基因检测，结果显示6例为DMD基因外显子缺失变异，1例为DMD基因外显子重复变异。其中3例患儿母亲为DMD基因携带者，1例为DMD基因自身突变，3例未进行家系验证。见表2。

2.6 随访1例失访，3例出现肌营养不良症状，余3例目前运动发育与同龄儿无明显差异。见表2。

表2 7例肌营养不良患儿实验室检查、基因检测及随访情况

3 讨论

DMD是X染色体P21上的dystrophin基因缺失或突变引起的神经肌肉系统疾病，严重影响患儿生活质量，常于20岁左右死于呼吸衰竭及心功能衰竭[1]。新生儿期尚未出现典型的临床表现，目前也缺乏具体的诊断标准，故新生儿期极易漏诊。

肌电图可以鉴别肌源性损伤和神经源性损伤，但该检查为有创检查，痛觉明显，新生儿多不易耐受；新生儿运动电位幅度小，因此不适用于新生儿。DMD患者肌肉活检显微镜下可见肌纤维大小不等、肌纤维萎缩、变性、坏死以及伴有不同程度纤维结蹄组织及脂肪组织增生等[2]。有研究发现，新生儿DMD肌肉活检镜下可见肌纤维组织变性、坏死以及结缔组织增生等改变[3]，这表明DMD在新生儿期虽为亚临床表现，但已经存在肌肉损伤的病理改变，但肌肉活检创伤较大，并不是确诊DMD的必要条件[4]。

DMD患儿在症状前期即可出现CK明显升高[5]。本研究总结了于新生儿期确诊的7例DMD患儿的临床资料，发现所有患儿均未出现肌无力及肌萎缩的特征性临床表现，实验室检查发现CK异常升高，7例患儿CK均>1 000 U·L-1，且经相应治疗后无明显下降。因此，对于所有检查发现CK异常升高且无临床症状的新生儿，应常规进行DMD基因检测。本研究中7例患儿基因检测结果显示6例为DMD基因外显子缺失变异，1例为DMD基因外显子重复变异。7例患儿虽经基因检测确诊，但均为缺乏临床症状的亚临床患者，对其进行长期随访，发现3例于婴幼儿期逐渐出现肌营养不良的典型临床表现，3例患儿目前2岁左右，运动发育情况与同龄儿无明显差异，余1例失访。因此，CK异常升高对新生儿DMD诊断有一定的提示意义，基因检测有助于确诊，可不必行肌电图、肌肉活检等有创检查，以减轻患儿痛苦。

复旦大学儿科医院相关数据显示DMD明确诊断的年龄大多在>3～4岁和>7～8岁[6]，但随着我国二孩政策的实施，多数家庭一孩处于这两个年龄段时二孩已经出生，无法预防DMD患儿的出生，而新生儿期早期基因确诊有利于准确的遗传咨询，避免DMD患儿出生，做到优生优育。另一方面，虽然DMD目前尚不能根治，但早期积极的综合干预可明显提高患儿生活质量，延长生存时间。目前公认有效的治疗策略是糖皮质激素结合早期积极康复锻炼，可以明显改善患儿预后，降低DMD患儿病死率[7]。患儿运动功能处于稳定期或平台期(4～6岁)是进行激素治疗的最佳时机[8]，因此DMD的早期诊断显得尤为重要，以免错过最佳干预时机。

一些新兴的基因治疗方法为DMD患儿带来新曙光，目前DMD患儿基因治疗方法包括：外显子跳跃[9]、无义突变通读[10]、腺病毒介导的外源性微小抗肌萎缩蛋白基因替代治疗、基因修复[11]等。基因治疗中跳跃51号外显子的Eteplirsen药物、PT124等均已进入相关临床试验阶段[12-13]。因此，对DMD早期诊断、早期综合治疗，可延缓疾病进展，为将来可能根治性治疗赢得时间。