孤立性肺小结节及微小结节恶性概率的预测模型建立

漆 欢，徐珅杰，李 洁，王 翎

（苏州大学附属第一医院全科医学科，江苏 苏州 215006）

胸部低剂量CT作为肺癌筛查项目越来越普及，肺结节的检出率也越来越高。《肺结节诊治中国专家共识（2018年版）》[1]中按照结节大小，将直径为5～10 mm的肺结节定义为肺小结节，直径＜5 mm的肺结节定义为肺微小结节。早期肺癌5 年生存率可达70%～90%，而进展期肺癌的5 年生存率仅为4.2%[2-4]。本研究通过分析患者的胸部CT影像学资料和临床危险因素资料，建立二元Logistic回归预测模型，与传统梅奥模型对比来评估模型的诊断效能[5]。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取2018年01月—2018年11月我院胸外科手术切除肺结节并取得病理报告者301 例。诊断标准：以术后取得的病理结果为诊断金标准。入选标准：(1)已行手术切除病灶并取得病理结果；(2)初诊时胸部CT为薄层平扫，CT提示为孤立性肺结节（solitary pulmonary nodules, SPN），且直径≤10 mm。排除标准：(1)电话随访失联，无法取得完善的临床资料；(2)目前患有恶性肿瘤，除原发病灶外有一处及一处以上的远行转移。

记录患者的CT影像学资料：(1)特征：是否具有毛刺征；(2)肺结节位置：是否位于肺上叶；(3)密度：分为实性、部分实性、纯磨玻璃；(4)直径：肺窗中系统自动测定结节最长径，以（mm）为单位记录；(5)体积：肺窗中自动测定最长径以及对应的横径和高度，根据类球体体积公式，计算肺结节体积V＝3/4×π×长径×横径×高度，以（mm3）为单位记录。

以电话随访的方式采集患者的临床资料：(1)年龄；(2)吸烟史：吸烟20 包/年且戒烟时间小于5 年；(3)恶性肿瘤史：仅有原发病灶，已手术切除或未切除但病情平稳，无明显复发、转移表现；(4)环境或高危职业暴露史：如长期有粉尘、石棉、铍、铀、氡等接触者；(5)家族恶性肿瘤史；(6)肺部慢性疾病史：如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病等持续时间至少在3 年以上的肺部慢性疾病史。

1.2 统计学软件及方法 采用SPSS 21.0进行统计学分析，计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用卡方检验，按检验水准P＜0.05表示差异具有统计学意义。单因素分析结果差异有统计学意义者，采用二元Logistic回归分析进行多因素分析，筛选出有意义的独立危险因素，并建立预测模型。通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验来评价预测模型的校准能力。采用ROC曲线评估，对比预测模型与梅奥模型的诊断效能。

2 结果

在最终纳入研究的301 例患者中，恶性结节209 例（69.4%），良性结节92 例（30.6%）。单因素分析结果显示，性别、吸烟、恶性肿瘤史、环境或高危职业暴露史、家族恶性肿瘤史、毛刺征、位置、结节密度、直径、体积在肺小结节及肺微小结节良恶性两组之间的差异具有统计学意义（P＜0.05）（见表1）。

表1 影响肺小结节及肺微小结节影像及临床危险因素的单因素分析

将单因素分析差异有统计学意义者，纳入二元Logistic回归多因素分析，结果显示：吸烟（OR值为4.522）、环境或高危职业暴露史（OR值为5.818）、家族恶性肿瘤史（OR值为51.836）、部分实性（OR值为46.694）、纯磨玻璃（OR值为7.486），体积越大（100～300 mm3的OR值为12.090，＞300 mm3的OR值为16.025）在肺小结节及肺微小结节良恶性两组之间的差异具有统计学意义（P＜0.05）（见表2），均为肺小结节与肺微小结节恶性概率相关的独立危险因素。

表2 影响肺癌发生的多因素二元Logistic回归分析

以多因素Logistic回归分析结果，建立预测模型：X＝-5.370+1.509×(吸烟)+1.761×(暴露史)+3.948×(家族史)+3.844×(部分实性)+2.013×(纯磨玻璃)+2.492×(体积大小为100～300 mm3)+2.774×(体积大小为＞300 mm3)；P（恶性概率）＝ex/(1+ex)。注：e为自然数的对数，体积的单位是mm3。有吸烟，环境或高危职业暴露史，家族恶性肿瘤史，结节密度为部分实性、纯磨玻璃，体积大小100～300 mm3、体积大于300 mm3为则分别记为＝1，否则＝0。在Hosmer-Lemeshow拟合优度检验中，结果提示：χ2＝6.813，P＝0.557＞0.05，P值较大，提示预测模型有较好的校准能力。

根据预测模型及梅奥模型绘制ROC曲线（见图1），比较两模型的曲线下面积AUC（见表3）可知，预测模型：AUC曲线下面积为0.977，截断值为0.81，敏感度89.5%，特异度97.8%；梅奥模型：AUC曲线下面积为0.581，截断值为0.05，敏感度62.2%，特异度53.3%；两种模型均可作为诊断肺小结节及肺微小结节恶性概率的预测指标，预测模型AUC曲线下面积大于传统梅奥模型AUC曲线下面积，说明根据独立危险因素建立的二元Logistic恶性概率预测模型具有更高的诊断效能。

图1 预测模型及梅奥模型的ROC曲线对比

表3 ROC曲线下面积计算

3 讨论

SPN是指被充气肺组织完全包绕的直径≤3 cm的局灶性、类球体致密影，不伴有肺门及纵隔淋巴结肿大、肺不张和胸腔积液等表现。本研究依据目前国内外影响力较大的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）肺癌筛查指南、费莱舍尔学会（Fleischner Society）肺结节处理策略指南、美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians, ACCP）肺癌诊疗指南、肺结节的评估亚洲共识[5]，探究相关临床特征及CT影像特征建立预测模型，使模型能具有更好的普遍性和适用性。

本模型的临床危险因素包括吸烟、环境或高危职业暴露史、家族恶性肿瘤史，并未提示年龄、恶性肿瘤史具有相关性，有研究[6]表明，年龄、恶性肿瘤史均与肺癌的发生相关，40 岁以后恶性SPN发病率逐渐升高。有恶性肿瘤病史的患者，其恶性SPN发生率可高达42%[6]。考虑肺结节较小时多无症状，常由健康体检发现，而体检筛查人群则多为健康中年人群，本研究选取的样本可能存在年龄偏倚，既往有恶性肿瘤病史患者样本量可能较小，可考虑进一步扩大样本量后，再进行更深入的研究。

梅奥模型及Helen等[7]的研究指出右肺上叶是恶性SPN的好发部位，然而在本研究中是否位于上叶分布差异并无统计学意义（P＝0.888）。有文献报道毛刺征对于恶性SPN的阳性预测率可达88%[8]。然而本研究中是否具有毛刺征提示同样差异无统计学意义（P＝0.892），考虑可能的原因是本研究选取的肺结节直径≤10 mm，结节较小时形态改变不明显，毛刺征的界定具有一定的主观差异。在陈韵羽等[9]的研究中同样也支持了毛刺征对于孤立性肺小结节及微小结节的定性诊断无显著意义。目前各大指南及共识均以肺结节密度及直径大小进行分类，制定治疗、管理方案[5]。Henschke等[10]的研究指出，实性结节与纯磨玻璃结节恶性概率远远低于部分实性结节，恶性概率分别为7%、18%、63%。这与本研究的结果具有一致性，纯磨玻璃结节OR值为7.486，部分实性磨玻璃结节OR值高达46.694。结节大小是SPN的独立危险因素。本研究在记录结节直径的同时，通过自动测定肺窗中与之对应的横径和高度，计算肺结节体积。按直径分类的三个亚组在良、恶性两组中的分布差异并无统计学意义（P＞0.05），而按照体积分类的三个亚组差异具有统计学意义（P＜0.05）。根据OR值可以判定体积越大（100～300 mm3的OR值为12.090，＞300 mm3的OR值为16.025），其恶性概率风险越高。所以，本研究认为体积对于肺小结节及肺微小结节的恶性概率评估而言，较直径具有更大的意义。

梅奥诊所恶性概率模型是由Swensen等[11]在1997年根据其一个单中心回顾性研究分析建立的肺结节危险因素分析模型，是目前应用最广泛的预测模型之一。然而梅奥预测模型的缺点是建立时间较早，建立时选取X线胸片的数据作为模型开发的检查工具，随着目前影像学的发展，其适用性有待进一步优化提高。本研究建立的预测模型结合CT平扫的数据为孤立性肺小结节及肺微小结节恶性概率的探究，能够提供更有意义的辅助诊断效能。

本研究存在的诸多局限性：(1)入组的病人均为取得病理结果的患者，临床评估更倾向高危患者，本预测模型对于未手术的健康随访人群可能存在一定偏差，可以在回顾性研究的基础上为进一步前瞻性研究设计提供参考思路。(2)对于不规则肺结节的体积按照球体计算存在一定偏倚。(3)对于密度、毛刺征等影像学危险因素，未能做到具体值量化评估。(4)因肺小结节及微小结节相关血液肿瘤指标采集较少，未能将其纳入模型危险因素探究，在以后的研究中，希望能够得到进一步完善。