鸟苷酸环化酶C受体治疗便秘型肠易激综合征的现状及研究进展

慕之勇， 王文生， 魏艳玲， 陈东风

陆军军医大学大坪医院消化内科，重庆 400042

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性胃肠疾病，全球发病率为9%～23%[1]，以反复发作的腹痛、腹胀、腹部不适等为主要表现。IBS的发病机制尚不完全清楚，可能与饮食、性别、感染、“脑-肠轴”失调、胃肠动力紊乱、肠道微生物失衡、社会心理失调、遗传易感等多种因素有关[2]。不仅给患者造成严重精神心理烦扰，也给社会医疗带来巨大负担。基于患者排便习惯和大便性状差异，IBS分为4个亚型，即IBS腹泻型(IBS-D)、IBS便秘型(IBS-C)、IBS混合型(IBS-M)和IBS不定型(IBS-U)。调查显示我国IBS的发病率为6.5%，其中15%的患者为IBS-C亚型[3]。IBS-C对患者生活质量影响最为显著[4]。

IBS-C主要症状与患者结肠传输减弱、肠内容物在肠腔停留时间延长、水分过分吸收及肠道高敏有关。增加肠腔液体含量、促进肠道蠕动、缓解肠道痉挛是IBS-C治疗的基本策略。目前一线用药主要包括纤维素类、泻药、解痉药、促胃肠动力药、抗焦虑抑郁药等。总体来讲，这些治疗药物均可改善患者某些方面症状，但也存在一些不足而影响患者长期获益，因此需要新型药物用于IBS-C的治疗。

既往研究发现，耐热肠毒素通过与宿主肠上皮细胞外膜上的鸟苷酸环化酶C跨膜受体结合，激活鸟苷酸环化酶途径，升高胞内cGMP水平，促进肠腔液体分泌，导致患者发生严重腹泻[5]。基于鸟苷酸环化酶信号通路在肠道中作用，通过开发可控的鸟苷酸环化酶C受体(guanylate cyclase C receptor agonist, GCCA)成为治疗IBS-C的新选择。本文主要对利那洛肽和普卡那肽两种GCCA类药物治疗IBS-C的现状及研究进展作一概述，以期为临床IBS-C患者的管理提供参考。

1 鸟苷酸环化酶概述

鸟苷酸环化酶是一类催化GTP转化为cGMP的蛋白酶。根据酶的分布形式可分为两大类：可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和膜结合型鸟苷酸环化酶(mGC)。sGC是由α和β两条亚基组成的异源二聚体蛋白，广泛分布于人体的肺、脑、肾、血管等组织。在体内，sGC经NO激活后参与机体多种病理生理效应，为慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、泌尿生殖系统疾病等提供潜在的治疗靶点[6-8]。mGC具有经典的跨膜结构，由胞外结构域、短跨膜结构域和胞内催化结构域构成，通过催化膜内GTP转化为cGMP影响细胞的生长、分化、收缩、分泌、离子转运等生理活动。mGC有7种亚型：GC-A、GC-B、GC-C、GC-D、GC-E、GC-F和GC-G。GC-A激活后参与动脉血压和血容量稳定的调节；GC-B激活后主要调节软骨成骨以及促进骨骼发育[9]；GC-E和GC-F在视网膜感光细胞中表达，在视觉形成的相关通路中发挥作用[10]；而人体中尚未发现GC-D和GC-G的存在。GC-C是一种多结构域酶，由细胞外配体结合域、跨膜域、酪氨酸激酶结构域和C末端催化域构成，在空肠、回肠、降结肠、直肠中高度表达[11]，对维持肠道内环境稳定、抑制炎症反应、内脏疼痛信号传导、情绪调节和肠道肿瘤发生发展等具有重要作用。GC-C基因突变与患者大便性状的改变密切相关。GC-C基因的激活和失活突变分别会导致家族性腹泻综合征和遗传性便秘的发生[12-13]。

2 作用特点及代谢特征

2.1 作用特点

2.2 代谢特征

2.2.1 利那洛肽：利那洛肽是一种口服制剂。体外实验显示，利那洛肽在pH 1的模拟胃环境中可稳定3 h，且不会被胃蛋白酶水解[21]。在肠腔内，利那洛肽被羧肽酶A催化脱去C-末端酪氨酸残基形成一个具有完全生物活性的含13个氨基酸的多肽(MM-419447)。一期临床试验[22]显示，患者大便中检测到的利那洛肽或MM-419447的含量平均为3%～5%的口服剂量，且以MM-419447为主。在随后的临床试验[23]中，纳入465例受试者分别1次/d口服利那洛肽290 mg(n=313)或145 mg(n=152)，在第1天和第29天采集受试者血浆，利用串联质谱对其血药浓度进行检测(母体检测下限为0.200 ng/ml，MM-419447检测下限为2.00 ng/ml)，结果发现，仅2例患者(均为290 mg组)血浆中可检测到利那洛肽含量(浓度分别为0.241 ng/ml、0.239 ng/ml)，而MM-419447均未检出。MM-419447在肠腔内经两步完成最终降解。第一步在谷胱甘肽/谷胱甘肽还原酶或硫氧蛋白/硫氧蛋白还原酶系统作用下完成二硫键还原；第二步在肠道内胰蛋白水解酶作用下被降解成小分子肽和某些氨基酸[22]。综上可知，利那洛肽在体内具有极低吸收率，不入肝、不经肾的特点。

2.2.2 普卡那肽：一期临床试验显示，基于10 ng/ml的检测灵敏度水平，通过口服9种剂量水平普卡那肽(0.1 mg、0.3 mg、0.9 mg、2.7 mg、5.4 mg、8.1 mg、16.2 mg、24.3 mg和48.6 mg)，分别于服药后0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h、36 h和48 h检测血药浓度，结果显示，人体内几乎检测不到血药含量[24]，这说明口服常规剂量普卡那肽(3 mg/d)几乎不被吸收入血。普卡那肽几乎不与人血清白蛋白或人a-1-酸性糖蛋白结合，药物在机体组织中蓄积量极低。同利那洛肽相似，普卡那肽主要在肠道内被蛋白水解酶降解为小分子肽及某些氨基酸。

3 临床应用

3.1 利那洛肽研究表明，利那洛肽能显著改善IBS-C患者腹痛、便秘等症状。利那洛肽也被美国胃肠病学会、欧洲药品管理局以高证据等级推荐用于治疗IBS-C。Rao等[25]研究发现，利那洛肽缓解便秘症状起效迅速，服药1 d便可促进自发排便，1周内可改善腹痛症状，且患者不会因停药导致症状反弹加重。虽然多数停药患者的症状逐渐回落至基线水平，但继续服用依然有效。一项为期26周的Ⅲ期临床试验显示，利那洛肽不仅显著缓解IBS-C单一症状(如便秘、腹痛等)，还能明显改善IBS-C腹痛和便秘复合症状(P均<0.01)[26]。服用利那洛肽后，75%的患者腹部症状得到改善，88%的患者每周自发排便次数明显增加(76%的患者增加≥1次/周，54%的患者增加≥3次/周)。在一项评估我国患者临床疗效的Ⅲ期临床随机试验中，所有患者随机分成两组，分别接受290 μg利那洛肽或安慰剂治疗。治疗12周后，与安慰剂相比，利那洛肽明显缓解患者腹痛、腹部不适症状(应答率分别为48.8%、60.0%，P=0.001)，利那洛肽组患者的IBS-C相关症状缓解率为31.7%，显著优于安慰剂组的15.4%(P<0.01)。目前利那洛肽也作为高证据等级被亚洲IBS治疗共识推荐用于IBS-C的治疗[27]。此外，利那洛肽长期使用的疗效确切，患者满意度较高。北美地区一项为期2年的随访结果显示，535例患者中，超过70%的患者对利那洛肽治疗效果非常满意，腹泻作为常见不良反应并不影响患者的接受度。

3.2 普卡那肽2017年1月普卡那肽在美国被批准用于成人慢性特发性便秘治疗，随后普卡那肽治疗IBS-C的临床试验也逐步展开。两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验评估了普卡那肽治疗IBS-C患者的有效性、安全性和耐受性[28]。所有确诊的IBS-C患者按1∶1∶1随机接受安慰剂和普卡那肽3 mg或6 mg治疗12周。主要终点为12周治疗期间至少6周满足下列2条标准：(1)每天腹痛最剧烈时疼痛评分较基线下降>30%；(2)同一周完全自发性排便较基线增加≥1次。结果显示，共计2 189例患者被随机分到两项研究中，其中1 879例受试者最终完成了该研究。研究1中，接受普卡那肽3 mg和6 mg的总体应答率分别为30.2%和29.5%，与安慰剂组应答率17.8%相比，差异有统计学意义(P<0.001)；研究2中，接受普卡那肽3 mg和6 mg的总体应答率分别为21.5%和24%，与安慰剂组应答率14.2%相比，差异有统计学意义(P<0.001)。所有次要终点(排便频率/大便性状、腹部症状等)与对照组相比均有显著改善。患者肠道症状(排便频率、大便性状)和腹部症状(疼痛、腹胀、痉挛、不适、饱胀)在治疗早期(最晚第2周)得到显著改善，且随治疗进行会进一步的维持或加强。Barish等[29]报道在一项为期53周6 mg固定剂量治疗IBS-C试验中，88.2%的患者症状出现“显著”或“中度”缓解，72.4%的患者表示对治疗非常或相当的满意，76.6%的患者表示非常愿意继续接受治疗。因此，普卡那肽治疗IBS-C具有较好的疗效和耐受性。普卡那肽成为继利那洛肽之后被美国FDA批准用于IBS-C患者治疗的第二种GCCA类药物。而在我国普卡那肽用于IBS-C患者的治疗目前尚处于临床试验阶段，目前尚缺乏相关研究结果报道。

4 临床不良事件

4.1 利那洛肽在上述的各项临床研究中，利那洛肽均显示出较好的安全性和耐受性。腹泻是最常见的不良事件。一项为期12周的随机对照试验发现，腹泻主要在服药2周内出现，以轻度和中度腹泻为主(约93.8%)，严重腹泻仅占2%，因腹泻导致停药事件约占5.7%，所有腹泻患者均未出现直立性低血压、显著脱水等严重不良事件[25]。另一项为期26周的Ⅲ期临床试验发现，与服用安慰剂相比，利那洛肽290 μg剂量组腹泻发生率明显升高(2.5%vs19.7%)，腹泻也是导致患者停药的最主要原因。而在上呼吸道感染、腹痛、肠胀气、病毒性胃肠炎、头痛、腹胀、胃食管反流病等不良事件发生率上差异无统计学意义(P>0.05)[26]。在日本的一项长期随机对照研究中，利那洛肽组中约14.5%的患者出现轻度或中度腹泻[30]。在中国、北美等地开展的一项多中心Ⅲ期临床试验中，与安慰剂组相比，利那洛肽290 μg剂量组的腹泻发生率明显升高(1.2%vs9.4%)，但因腹泻所致停药的比率较低，仅占0.7%[31]。

4.2 普卡那肽在普卡那肽治疗IBS-C两项相同的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，腹泻是最常见的不良反应。第1项研究中普卡那肽3 mg剂量组腹泻发生率为5.4%，因腹泻停药发生率为1.7%；普卡那肽6 mg剂量组腹泻发生率为4.3%，因腹泻停药发生率为1.2%。第二项研究中普卡那肽3 mg剂量组腹泻发生率为3.2%，因腹泻停药发生率为0.8%；普卡那肽6 mg剂量组腹泻发生率为3.7%，因腹泻停药发生率为1.6%。所有受试者均未出现严重不良事件[28]。一项为期53周开放标签、多中心、固定剂量的研究评估了普卡那肽治疗IBS-C患者的长期安全性和耐受[29]。该研究共有2 272例受试者参与，每例患者均接受6 mg普卡那肽治疗，结果发现，27.3%的患者出现不良事件，其中轻度或中度不良事件占90.3%，因不良事件停药发生率为4.3%。腹泻是治疗前4周最常见的不良事件，发病率为6.7%，而在治疗第8周时腹泻发病率降至1%，这可能与治疗初期肠道短暂不耐受及肠道GC-C受体高敏感性有关。

综上，GCCA类新型促分泌药物具有靶点和作用机制明确、特异性高、不良反应小等特点，能够有效缓解IBS-C患者的便秘和腹部症状，为IBS-C患者的治疗带来全新选择。然而由于人群中肠上皮细胞GC-C基因表达差异性较大[32]，患者对GCCA类药物治疗的反应会有所不同。因此，根据患者对治疗的反应程度，通过调整治疗剂量的方式有助于取得最佳治疗效果。