氟哌噻吨美利曲辛治疗非糜烂性胃食管反流病疗效的Meta分析

周金池， 窦维佳， 魏 延， 赵曙光， 韩 伟， 程 浩， 刘震雄

中国人民解放军空军军医大学唐都医院消化内科，陕西 西安 710038

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃内容物逆行进入食管引起相关症状[1]。GERD根据胃镜下诊断可分为糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)、非糜烂性胃食管反流病(non-erosive reflux disease，NERD)和Barrett食管[2]。GERD患者症状反复发作需长期服药，根据2006年数据，仅在美国，每年花费(90～100)亿用于GERD相关药物和临床诊断[3]，而长期服药可为社会和个人造成巨大的经济负担。近年采用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗GERD失败的患者中，NERD类型占大多数[4]。NERD通常是指具有典型的食管反流症状，但内镜检查无食管黏膜损伤的一组疾病。NERD发病机制尚不明确，但NERD与焦虑抑郁关系密切。因此，探索有效的治疗方法对于改善NERD患者症状有重要意义。近年来，抗焦虑抑郁药物氟哌噻吨美利曲辛的应用在NERD患者中起到了较好的治疗效果。但目前该药物有效性、安全性缺乏系统分析评价，既往系统分析时间较远，且分析指标单一。本研究通过Meta分析，系统评价氟哌噻吨美利曲辛片联合PPI治疗NERD的有效性及安全性，为其合理应用于治疗NERD提供循证参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library等英文数据库及中国生物医学文献服务系统(CNKI)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方知识服务平台数据库等中文数据库，收集关于氟哌噻吨美利曲辛片治疗NERD患者的调查研究。检索时间为建库至2020年5月。中文检索词：非糜烂性胃食管反流病、非糜烂性食管炎、氟哌噻吨美利曲辛、黛力新；英文检索词：nonerosive reflux disease、nonerosive esophagitis、NERD、flupentixol、melitracen、deanxit。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：(1)研究对象：NERD伴或不伴焦虑抑郁患者，无其他器质性疾病；(2)研究类型：随机对照研究；(3)干预措施：对照组服用PPI、观察组在此基础上联用氟哌噻吨美利曲辛片，疗程≥4周；(4)诊断标准：以主诉症状、反流性疾病问卷评分(RDQ)、胃镜作为确诊NERD的诊断标准；汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、焦虑自评量表(SAS)和抑郁自评量表(SDS)评分作为诊断焦虑抑郁标准；(5)结局指标：两组总有效率、不良反应发生率、焦虑及抑郁状态评分。有效率根据GERD症状评分下降幅度进行判定，显效：临床症状消失，总分比下降>80%；有效：临床症状明显改善，总分比下降50%～80%；临床症状无改善或加重，总分比下降<50%。总有效率=显效率+有效率。不良反应发生率根据服药期间患者出现的各种不良反应发生的症状例数进行计算。汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、Zung焦虑评分(SAS)和Zung抑郁评分(SDS)评分指标为两组患者治疗前后分数的均数、标准差变化。排除标准：中文文献中非核心期刊文献；同一数据反复发表；重复发表文献；无法提取或转化所需数据；病例报道、综述、会议摘要等。

1.3 文献质量评价及数据提取由2名研究者经过系统培训后按照文献检索策略搜索文献。获取文献信息后，通过阅读题目和摘要初步筛除不相关文献；随后2名研究者依据纳入排除标准分别对所纳入的初筛文献进行全文阅读筛选文献。因纳入研究类型为随机对照研究，故采用Cochrane随机对照试验的偏倚风险评价标准对所纳入文献进行质量评价[5]。如遇争议，由第3名研究者参与讨论共同决定。

1.4 统计学分析采用Stata 12.0、Revman 5.1软件对提取的数据进行Meta分析，二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)作为效应指标对结果进行描述，计量资料采用标准化均数差(standard mean difference，SMD)及其95%CI为效应指标，P<0.05为差异有统计学意义。

对纳入文献的研究数据进行Homogeneity test(Q检验)和Inconsistencytest(I2检验)异质性分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P>0.1且I2<50%，则认为各研究具有同质性，选用固定效应模型进行合并分析；若P<0.1且I2≥50%，则认为各研究结果间存在异质性，进行亚组分析或敏感性分析进一步寻找异质性来源，若无法排除异质性，则选用随机效应模型进行合并分析[6]。同时，采用敏感性分析来评价分析结果的稳定性、可靠性。本研究纳入有效例数为二分类变量，发表偏倚采用Harbord检验进行评估。

2 结果

2.1 文献筛选结果及基本特征经过研究者筛选，初步检索获得中文文献307篇，英文文献14篇，中文期刊进一步筛选核心期刊文献131篇，排除重复文献，按照纳入和排除标准进行进一步筛选，最终纳入23篇文献。纳入研究对象2 242例，其中观察组1 125例，对照组1 117例。文献筛选流程如图1所示。纳入文献的基本特征见表1。

注：所检索的数据库及检出文献具体如下：CBM(n=73)、CNKI(n=67)、万方(n=86)、VIP(n=81)、PubMed(n=0)、Embase(n=3)、Cochrane Library(n=11)。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Characteristics of the included studies

纳入23篇文献中，7篇文献具体说明了随机方法，所有研究基线资料具有可比性，统计方法合理，结局指标描述详细完整，未选择性报告结果，所有研究均未描述分配隐藏、盲法及其他偏倚情况，文献质量评价如图2所示。

图2 纳入文献方法学质量评价(Cochrane偏倚风险图)

2.2 氟哌噻吨美利曲辛片联合常规疗法对NERD患者疗效的Meta分析

2.2.1 有效性：20篇文献[7-26]描述了有效例数及总样本量，观察组1 059例，总有效例数为959例，有效率为90.56%；对照组1 051例，总有效例数为753例，有效率为71.65%。异质性检验结果显示(χ2=18.69，I2=0，P=0.542)，各研究具有同质性，选用固定效应模型进行合并，分析结果显示，氟哌噻吨美利曲辛片联合PPI治疗NERD的RR值为1.26(95%CI：1.21～1.32，P<0.0001)。根据分析结果显示，观察组治疗NERD的有效性优于对照组(见图3)。

图3 联合氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD患者有效性分析

2.2.2 焦虑评分改善情况：2篇文献[11，26]和11篇文献[10，13-16，21-22，24，27-29]分别采用SAS量表和HAMA量表对患者的焦虑状态进行评定，合并分析发现各研究间存在异质性(P<0.0001，I2=96.6%)，采用亚组分析后仍未消除异质性，故采用随机效应模型分析，两组治疗后的焦虑状态综合评分差异有统计学意义(SMD=-1.77，95%CI：-2.51～-1.03，P<0.0001)，说明观察组较对照组相比可显著降低患者焦虑评分(见图4)。

图4 联合氟哌噻吨美利曲辛改善NERD患者焦虑评分情况分析

2.2.3 抑郁评分改善情况：2篇文献[11，26]和11篇文献[13-16，21-22，24-25，27-29]分别采用SDS量表和HAMD量表对患者的抑郁状态进行评定，合并分析发现各研究间存在异质性(P<0.0001，I2=96.6%)，采用亚组分析后仍未消除异质性，故采用随机效应模型分析，两组治疗后的抑郁状态综合评分差异有统计学意义(SMD=-1.90，95%CI：-2.64～-1.17，P<0.0001)，说明观察组较对照组相比可显著降低患者抑郁评分(见图5)。

图5 联合氟哌噻吨美利曲辛改善NERD患者抑郁评分情况分析

2.2.4 不良反应：19篇文献[8-21，24-28]描述了不良反应例数，观察组1 032例，不良反应69例，不良反应率为6.69%；对照组1 022例，不良反应61例，不良反应率为5.97%。因6篇文献[8，13，17-18，20，24]报道不良反应事件为0，故有13篇文献纳入分析。异质性检验结果显示(χ2=13.64，I2=10.8%，P=0.337)，各研究具有同质性，选用固定效应模型进行合并分析。氟哌噻吨美利曲辛片联合PPI治疗不良反应的RR值为1.13(95%CI：0.82～1.55，P=0.463)。根据分析结果显示，观察组治疗NERD的安全性与对照组比较，差异无统计学意义(见图6)。

图6 联合氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD患者安全性分析

2.3 敏感性分析及发表偏倚以总有效率为指标，对纳入文献进行敏感性分析，表明本研究结果具有较好的稳定性(见图7)。对有效性研究采用Harbord检验发现，有效性研究存在发表偏倚(P=0.013)，有效性发表偏倚可能与样本量较小，小规模研究中有设计缺陷，或缺乏结果相反的试验有关。

图7 联合氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD患者敏感性分析

3 讨论

GERD是一种常见的消化系统疾病，而NERD更是在GERD患者中占有较高比例。有文献报道，在有GERD相关症状的患者中，NERD患者占50%～70%[4]。而在PPI治疗GERD的过程中，对药物反应性较差的大部分来自于NERD患者[30]。目前NERD发病机制尚不明确，最近一项大型横断面研究[31]显示，NERD患者焦虑抑郁水平显著高于GERD组及健康对照组，提示焦虑抑郁可能是导致NERD的潜在机制。脑-肠轴和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可能在NERD与焦虑抑郁发病机制上发挥重要作用。脑-肠轴通过脑肠肽的分泌调节胃肠功能，焦虑抑郁引起脑肠肽分泌异常，引起食管感受阈值降低，使得患者对低强度食管内刺激反应性增强，食管下括约肌压力降低以及胃排空减慢，从而导致NERD症状的发生[32-33]。而5-HT是脑肠神经系统内的重要神经递质，可参与调节食管平滑肌运动及迷走神经下行神经传导抑制反射行为，其分泌减少可导致食管平滑肌松弛、食管黏膜敏感性增高[34]。

氟哌噻吨美利曲辛是我国治疗焦虑抑郁常用药。它是一种复合药物，氟哌噻吨属硫杂蒽类衍生物，而美利曲辛属三环类抗抑郁药。氟哌噻吨美利曲辛可提高脑内突触间隙多巴胺、5-HT等多种神经递质的含量，从而调节中枢神经系统的功能。同时氟哌噻吨美利曲辛已被证明不仅具有抗焦虑抑郁作用，还可以有效改善其他系统疾病症状，而且具有使用剂量低、不良反应少等优点[35]，因此，氟哌噻吨美利曲辛成为治疗GERD尤其是NERD研究热点之一。既往氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD相关的Meta分析时间较为久远、纳入研究相对较少，样本量不足，且未完全排除混杂因素。因此，此次Meta分析旨在研究氟哌噻吨美利曲辛联合PPI治疗对于NERD伴或不伴焦虑抑郁患者的有效性和安全性，为建立有效的NERD临床诊疗策略提供循证参考。

通过本次研究发现，氟哌噻吨美利曲辛联合PPI疗法治疗NERD疗效显著，并且可显著改善NERD患者焦虑抑郁评分，安全性与对照组比较差异无统计学意义，证明氟哌噻吨美利曲辛片联合PPI疗法可显著改善患者NERD及焦虑抑郁症状。

此次研究仍存在一定的局限性。联合用药有效性的研究存在显著的发表偏倚，发生发表偏倚可能是由于诊断方法及标准有所不同，也可能由于纳入文献数量较少、样本量不足，以及缺少结论相反的研究所致；同时此次研究纳入的文献均为国内文献，国外鲜有此方面的研究，整体文献质量评分不高，在试验设计科学性、合理性、样本量等方面均存在不足。由于有效性分析中各研究无异质性，无法对剂量及用药疗程进行分析，无法比较不同剂量及疗程之间有效性、安全性是否有差异。此外，由于NERD属慢性疾病，其症状反复发作，可能需要长期反复用药，目前国内氟哌噻吨美利曲辛治疗NERD的临床研究缺少长期随访观察，对其长期的复发率、不良反应等方面缺少临床数据，尚不明确。未来需多中心、大样本量、不同剂量及不同疗程的高质量临床研究，进一步验证我们的结论。

综上所述，与常规疗法相比，氟哌噻吨美利曲辛联合PPI疗法治疗NERD，不仅可有效改善患者NERD相关症状，还可显著改善患者焦虑抑郁状态，且安全性与常规疗法比较差异无统计学意义，该方案对于治疗NERD可能是一种有效诊疗策略。