非霍奇金淋巴瘤合并静脉血栓栓塞症患者相关因素分析*

徐燕霞，黄 静，杨宇佳，张慧琪

(浙江省湖州市第一人民医院血液科 313000)

淋巴瘤是一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤[1]。按病理类型分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类，我国以NHL发生率较高。静脉血栓栓塞症(VTE)是一组血栓栓塞性疾病，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。临床常表现为呼吸困难、患肢肿胀与疼痛、淤血性溃疡等，从而降低患者的生活质量，增加患者的经济负担，甚至威胁患者的生命安全。VTE是淋巴瘤患者常见的死亡原因之一。有研究指出，淋巴瘤并发血栓形成患者的生存期明显缩短[2],甚至有研究指出血栓形成是淋巴瘤患者的一种治疗并发症[3]。本文旨在分析NHL患者发生VTE的临床特征，以及VTE发生的相关风险因素，为其预防及治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年8月至2019年8月在本院就诊的病理诊断为NHL的患者140例，其中男82例，女58例；发病年龄 53～87 岁，中位年龄为 65 岁。纳入标准：(1)经病理学诊断，所有患者均符合WHO分类的NHL诊断标准，参照2016年《NCCN肿瘤学临床实践指南非霍奇金淋巴瘤分册》[4]；(2)VTE患者的诊断符合《深静脉血栓形成的诊断与治疗指南(第三版)》[5]和2018版《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[6]；(3)所有患者均接受血管多普勒超声或肺动脉造影检查。排除标准：(1)病理诊断不符合NHL诊断标准；(2)未接受血管超声检查或肺动脉造影常规筛查；(3)临床资料不详。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学会赫尔辛基宣言》要求。所有病患签署临床研究知情同意书。

1.2 方法

1.2.1资料收集

本研究采用回顾性研究方法，收集近3年就诊于本院的140例NHL患者的临床资料，包括性别，病理类型[弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡细胞淋巴瘤(FL)]，疾病分期(Ann Arbor分期)，B症状，体重指数(BMI)，年龄，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分，是否合并冠心病、其他肿瘤、糖尿病等慢性病，有无手术或外伤史，以及相关实验室检查[D-二聚体、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PlT)、乳酸脱氢酶(LDH)、清蛋白(Alb)]。所有实验室检查标本均为空腹静脉血。

1.2.2VTE诊断

所有NHL患者在化疗前后或随访过程中均有接受四肢动静脉血管超声检查或肺动脉造影检查，结合患者的症状、体征及检查结果以判断患者是否发生VTE。具体诊断流程遵循DVT及PE诊治指南[5-6]。

1.2.3观察指标

(1)一般临床指标：查阅患者的病历、住院或门诊复查信息，观察患者的一般临床指标，分析各临床指标与VTE事件的相关性。(2)分析相关风险因素：采用单因素与多因素分析，分析临床指标与VTE发生的相关风险因素。(3)特征观察：综合分析NHL合并VTE患者的血栓形成时机，血栓形成部位(以血管多普勒超声或肺动脉造影为准)。(4)疾病转归：统计发生VTE事件的NHL患者的治疗及转归情况。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 NHL合并VTE患者的一般特征

140例NHL患者中发生VTE 18例(VTE组)，发生率为12.8%。发病年龄为44～82岁，中位年龄为63岁。男女比例为1.41∶1。VTE组患者疾病分期Ⅲ～Ⅳ期占比较高(77.8%)；一般行为状况较差(ECOG评分3～5分)的患者比体能状况良好(ECOG评分0～2分)并发VTE的比例明显升高(77.8%vs.22.2%,P=0.002)。NHL发生VTE的患者，Hb<100 g/L者占比高于Hb≥100 g/L(55.6%vs. 44.4%,P<0.001)。18例NHL合并VTE的患者均出现D-二聚体的升高。VTE组合并有糖尿病、手术或外伤史患者分别占38.9%、33.3%，见表1。

表1 非VTE组与VTE组患者一般临床特征比较[n(%)]

续表1 非VTE组与VTE组患者一般临床特征比较[n(%)]

2.2 NHL发生VTE的相关风险因素分析

单因素分析示ECOG评分、疾病分期、贫血(Hb<100 g/L)，D-二聚体升高，合并糖尿病、手术或外伤史与VTE的发生有关。logistic线性回归分析结果显示，疾病分期(Ⅲ～Ⅳ期)，Hb<100 g/L，ECOG评分(≥3分)为影响NHL患者发生VTE事件的独立危险因素，见表2。

表2 NHL发生VTE的logistic线性回归分析

2.3 NHL合并VTE的发生部位及发生时间

18例VTE患者中，DVT 14例(77.8%)，DVT合并PE 1例(5.6%)，PE 3例(16.7%)；其中DVT主要发生于四肢深静脉及颈静脉，以上肢深静脉和颈静脉血栓事件居多(10例，55.6%)，其次为下肢深静脉血栓事件(4例，22.2%)。VTE主要发生于疾病诊断后6个月内(7例，38.9%)，发病时间超过36个月的患者4例(22.2%)，见图1A。所有NHL患者，从诊断至发病6个月内VTE累积发生率为5.0%，此后VTE发生率缓慢增长，36个月累积发生率为10.0%，36个月后VTE发生率增长较快，见图1B。

A：VTE发生部位与形成时间；B：NHL患者VTE的累积发生率。

2.4 NHL合并VTE患者的治疗及转归情况

14例DVT患者，给予低分子肝素(克赛100 U/kg，每天2次)皮下注射后,口服利伐沙班(1片，每天1次)抗凝治疗，给予抗凝治疗3个月，定期复查凝血功能、D-二聚体及血管超声评估病情。4例PE患者，其中1例合并DVT事件，给予低分子肝素(克赛100 U/kg，每天2次)皮下注射抗凝治疗，患者病情好转出院后给予口服利伐沙班(1片，每天1次)抗凝治疗，疗程3～6个月，动态监测血气分析、凝血功能加D-二聚体评估病情，定期复查肺动脉造影。18例发生VTE的NHL患者中，1例死亡，3例复发，余均治疗后好转。

3 讨 论

淋巴瘤是一类具有强异质性的淋巴造血系统疾病，也成为VTE发生率较高的恶性肿瘤之一。有研究显示，VTE是恶性肿瘤的常见并发症，可导致DVT和PE的发生，其较高的发生率及病死率越来越受到重视[7-9]。有研究指出，DLBCL的VTE发生率为11%[10]。本研究回顾性分析近3年该院的NHL患者，其VTE总体发生率为12.8%。NHL患者发生VTE的相关风险因素，单因素分析结果显示，ECOG评分、疾病分期、贫血(Hb<100 g/L)、D-二聚体升高、合并糖尿病、合并手术或外伤史与VTE的发生有关。GANGARAJU等[11]通过研究接受外周血或骨髓移植的NHL的患者，发现BMI、心脑血管疾病史及卡莫司汀用药史与VTE发生相关。本研究中NHL患者合并糖尿病史是患者发生VTE的影响因素，而所有患者BMI均未超过30 kg/m2，故未纳入影响因素。有研究发现，一般健康状况及疾病分期是NHL患者发生VTE的危险因素[10]，与本研究结果相似。本研究经多因素分析结果表明，D-二聚体升高、合并糖尿病、手术或外伤史无统计学意义(P>0.05)，Ann Arbor分期 Ⅲ～Ⅳ期VTE发生率是Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期的7.548倍，Hb<100 g/L的VTE发生率是Hb≥100 g/L的4.747倍，ECOG评分3～5分的VTE发生率是ECOG评分0～2分的2.986倍。BYUN等[12]研究显示，ECOG评分大于或等于2分，年龄大于60岁，女性，Hb<100 g/L是原发中枢神经系统淋巴瘤患者发生VTE的独立危险因素，与本研究结果相似，但本研究中年龄及性别无统计学意义，考虑可能与淋巴瘤病理类型或发生部位不同有关。

淋巴瘤病理类型不同，其VTE发病率亦不同。KEKRE等[9]指出，侵袭性淋巴瘤患者的VTE发病率可高达10%。GANGARAJU等[11]指出移植后NHL患者，其5年VTE发生率为6.3%，10年VTE发生率为8.1%。本研究中主要分析NHL患者发生VTE的风险因素，140例患者主要为DLBCL(78例)，其次为FL(47例)，而发生VTE的患者中仍以诊断DLBCL的患者居多。本研究未对NHL的病理类型与VTE发生的相关性做进一步分析，后期可进一步增大样本量来分析。

关于VTE发生的常见部位仍存在争议。实体肿瘤常见发生部位为下肢静脉。BORG等[10]报道，DVT好发于下肢静脉。本研究中NHL合并DVT的患者，形成部位主要位于上肢深静脉和颈静脉，其次较常发生的部位为下肢静脉，PE及PE合并DVT的发生率最低。

目前国内关于恶性淋巴瘤相关 VTE 事件形成时间的研究报道尚不完善。有研究发现实体肿瘤患者在接受化疗后发生VTE的风险比化疗前明显增高[13-15]。通过Khorana评分和组织类型可早期预测NHL的VTE发生率[16-17]。本研究中，NHL患者的VTE事件主要发生于疾病发生6个月内(7例，38.9%)，发病时间超过36个月的患者4例(22.2%)。而发病超过36个月的患者几乎均为复发难治病例，初步考虑VTE发生可能与疾病复发相关。

有研究指出，NHL患者，尤其侵袭性淋巴瘤患者，高疾病分期(Ann AnborⅢ～Ⅳ期)患者及发生于中枢神经系统的患者，发生DVT的风险极高，而VTE事件多发生于手术后不久、疾病诊断及化疗期间[18-19]。本研究也发现，术后患者及合并糖尿病、体能状况较差、疾病分期高、贫血的患者，VTE事件发生率增高。另外，本研究发现，按VTE事件发生时间，所有NHL患者从诊断至发病6个月内VTE累积发生率为5.0%，此后VTE发生率缓慢增长，36个月累积发生率为10.0%，36个月后VTE发生率增长较快。说明随着患病时间延长，患者发生VTE风险有增高趋势。根据NHL患者的临床分期、健康状况及实验室检查指标等，临床早期识别、评估患者VTE事件的风险，并给予适当用药干预，对降低NHL患者VTE事件的发生、提高其生活质量具有十分重要的意义。