沙库巴曲缬沙坦治疗高龄慢性心力衰竭合并糖尿病患者临床疗效及安全性分析

王 峥， 韩淑芳， 姚天明，

1.锦州医科大学 北部战区总医院研究生培养基地，辽宁 沈阳 110016； 2.解放军第九六〇医院 心内科，山东 济南 250000

目前，我国因心力衰竭住院的患者以老年为主，常合并多种心血管和非心血管疾病。老年心力衰竭患者病情恶化和再入院的风险高，高龄是心力衰竭患者预后差的危险因素，且老年患者常糖尿病合并心血管疾病[1]。有研究表明，约30%的心力衰竭患者患有糖尿病，12%的2型糖尿病患者受心力衰竭影响，两者密切相关[2]。沙库巴曲缬沙坦是一种具有多潜能作用的心血管药物，是由脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲)、血管紧张素Ⅱ、A1受体阻滞剂(缬沙坦)组成的双重作用分子，具有扩张血管、排钠、利尿和增加胰岛素敏感性等作用，对心力衰竭和2型糖尿病患者有显著的作用[3-4]。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦治疗高龄心力衰竭合并糖尿病患者的临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2018年9月至2020年12月北部战区总医院心血管内科收治的200例高龄心力衰竭伴2型糖尿病患者的临床资料。根据治疗方法不同将患者分为A组(n=100)与B组(n=100)。A组中，男性35例，女性65例；年龄75～92岁，平均年龄(79.50±4.28)岁；心功能分级Ⅱ级13例，Ⅲ级36例，Ⅳ级51例。B组中，男性33例，女性67例；年龄75～93岁，平均年龄(79.92±4.38)岁；心功能分级Ⅱ级10例，Ⅲ级31例，Ⅳ级59例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。患者及家属均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)所有患者符合《2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南》[5]、《心力衰竭合理用药指南》[6]制定的慢性心力衰竭诊断标准；(2)年龄≥75岁；(3)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；(4)既往有明确的糖尿病病史。排除标准：(1)临床资料不完整者；(2)舒张压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、收缩压<60 mmHg者；(3)非心脏原因引起的呼吸困难，如贫血、肺部疾病或重度肥胖者；(4)需要治疗的急性失代偿性心力衰竭，4周内有短暂性脑缺血或脑卒中病史者；(5)存在先天性心脏病或严重瓣膜性心脏病者；(6)合并甲状腺功能亢进性心脏病及心血管急症危及生命、恶性肿瘤者；(7)伴有休克等血容量严重不足者；(8)对研究使用药物过敏者；(9)不配合研究者。

1.3 治疗方法 两组患者均给予针对心力衰竭的常规治疗，给予患者服用血管扩张剂、利尿剂、强心剂等药物。B组在常规治疗的基础上口服沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司，国药准字H20170344，规格50 mg/片)，起始剂量为25 mg，2次/d。服用沙库巴曲缬沙坦2周后，检测患者肾功能及血钾情况，根据患者耐受情况，每2～4周将剂量倍增一次，直至达到200 mg、2次/d的目标维持剂量。A组在常规治疗的基础上口服缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217，规格80 mg/粒)80 mg，1次/d。所有患者均在持续用药6个月后进行随访以评定疗效。

1.4 观察指标及疗效评价标准 (1)采用多普勒心脏彩超技术测定两组治疗前后左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、舒张期室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)。(2)治疗前后血清学指标。抽取患者治疗前后空腹静脉血，检测N末端脑钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。(3)记录两组治疗过程中不良反应发生情况，包括低血压、急性肾功能异常、高钾血症及血管性水肿、咳嗽等症状发生情况。(4)疗效判定标准：显效，心功能分级改善≥2级，各项临床体征得到明显改善；有效，心功能分级改善1级，各项临床体征均得到一定程度的改善；无效，心功能分级没有得到明显改善，各项临床体征也没有得到明显变化，甚至出现加重等情况。

有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 B组治疗临床有效率为93.00%(93/100)，高于A组的79.00%(79/100)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较 两组患者治疗后LVEF均高于治疗前，LVEDD、LVPWT、IVST均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。B组治疗后LVEF、LVEDD优于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者临床疗效比较/例(百分率/%)

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较

2.3 两组患者血清学指标比较 两组患者治疗后Scr、BUN、UA、NT-proBNP、FBG、HbA1c均低于治疗前，eGFR高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。B组治疗后Scr、BUN、UA、eGFR、NT-proBNP、FBG、HbA1c优于A组，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清学指标比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 B组出现高血钾3例，低血压2例，血管性水肿2例，急性肾功能异常2例，不良反应发生率为9.00%(9/100)。A组出现高血钾5例，低血压3例，血管性水肿3例，急性肾功能损伤3例，不良反应发生率为14.00%(14/100)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

2型糖尿病是心力衰竭患者死亡的独立预测因子，使死亡风险增加30%～50%，其对慢性心力衰竭患者病死率和住院风险的不利影响大于急性心力衰竭患者[7-8]。心力衰竭的主要发病机制是神经内分泌系统的激活，其激活可能导致进行性左心室功能障碍和胰岛素抵抗，增加糖尿病发生风险。由于胰岛素抵抗，过量的葡萄糖可能引发糖毒性，造成炎症和大血管改变，导致心脏或内皮损伤[9-10]。

本研究结果显示，B组治疗后临床有效率高于A组，提示沙库巴曲缬沙坦治疗高龄慢性心力衰竭合并糖尿病患者可进一步提高治疗效果。LVEF可准确反映心肌收缩力的强弱，LVEDD可较好的评估心肌舒张功能，LVPWT、IVST是反映心室重构的指标。B组治疗后LVEF、LVEDD、LVPWT、IVST、NT-proBNP较治疗前明显改善，且LVEF、LVEDD、NT-proBNP改善情况优于A组，提示沙库巴曲缬沙坦可以更有效地改善高龄心力衰竭合并糖尿病患者的心功能，增强心肌收缩力，逆转心肌肥厚。分析其原因，沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，由沙库巴曲和缬沙坦以1∶1的比例制成，前者可抑制脑啡肽酶降解内源性利钠肽，从而提高利钠肽水平，但会增加血管紧张素Ⅱ的水平，因此将其与缬沙坦联合，拮抗血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体结合，可达到同时阻断血管紧张素受体及抑制脑啡肽酶的双重协同作用[11]。

老年心力衰竭患者心肾共病现象十分常见，心力衰竭可导致外周循环供血不足，主要影响肾功能。本研究中，B组治疗后肾功能指标Scr、BUN、UA、eGFR优于治疗前，且优于A组。有研究发现，沙库巴曲缬沙坦可延缓肾小球滤过率降低，在合并糖尿病组中，其对肾的保护作用更为明显[12]，其机制可能是沙库巴曲缬沙坦通过提高利钠肽水平对肾起多种直接的生物学效应，通过减少肾素释放的同时提高肾血流量和肾小球滤过率影响肾小球，通过减少钠重吸收影响肾小管，在利钠、利尿和保护肾功能方面有显著作用。同时，利钠肽活性升高，还会发挥抗炎、抗氧化、抗纤维化的作用，从而更好地保护心肾功能[13-14]。本研究中，A、B两组患者治疗后FBG、HbA1c水平均较治疗前明显改善，且B组改善更明显，与既往研究[15]结果一致；两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义，提示沙库巴曲缬沙坦安全性良好。本研究存在一些不足：研究入选样本量小，观察时间短，后续将扩大样本量，延长随访时间进一步研究。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦用于治疗高龄心力衰竭合并糖尿病患者可有效改善患者心、肾功能，降低FBG和HbA1c水平，延缓心力衰竭伴糖尿病的进展。