诺氏评估量表在注射用丹参多酚酸盐不良反应评价中的作用

刘 翔 赵 秀 冯筱雅 时筱卉

1.上海德达医院药剂科，上海 201702；2.上海德达医院护理部，上海 201702

注射用丹参多酚酸盐是从中药丹参中提取的水溶性酚酸类成分，主要包括原儿茶醛、丹参乙酰镁（注射用丹参多酚酸盐的主要成分）及其他水溶性成分等。有活血、化瘀、通脉的功效，能改善冠状动脉循环、抑制血栓疾病发生，临床主要用于冠心病稳定型心绞痛[1-2]。自上市以来临床应用范围逐渐扩大，随之而来的不良反应（adverse drug reactions，ADR）报道也日渐增多[3]。

20世纪80年代，加拿大的Naranjo等首次提出诺氏（Naranjo"s）评估量表的概念；此后，经过不断改进和完善，诺氏（Naranjo"s）评估量表逐渐被广泛应用[4-5]。从20世纪80年代起，临床药学专业在中国大陆地区逐渐发展起来。临床药师以患者为中心、与医生护士共同组成治疗小组；他们发挥各自专业技术特点，参与会诊和治疗方案的制订。其中如何鉴别药源性疾病，逐渐成为临床药师日常工作的重心之一[6]。临床药师可应用客观标准化工具-诺氏（Naranjo"s）评估量表，进行疾病与药物不良反应（ADR）相关性的鉴别与研究。诺氏（Naranjo"s）评估量表由10个与药品不良反应相关的客观标准化问题构成，预先设置既定分值用于评估和确定药品的使用与不良反应之间的相关程度[7]。本研究应用诺氏（Naranjo"s）评估量表（表1），对1例疑似注射用丹参多酚酸盐联用西格列汀二甲双胍致皮肤红疹病例进行分析。

表1 诺氏(Naranjo"s)药物不良反应评估量表

1 一般资料

患者，男，67岁，体重78 kg，2020年8月5日入院。2008年因餐后突发心慌，伴恶心、呕吐就诊当地医院急诊，诊断“急性心肌梗死”，予静脉行溶栓治疗，2 d后行冠脉支架植入术，共植入2枚支架，具体情况不详，术后未再发作胸闷、心慌，规律服用药物治疗，具体药物不详。2018年复查冠脉造影提示冠脉病变加重，予植入1枚支架，于两个原支架内行药物球囊扩张术，具体报告未见，术后予“阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、缬沙坦氨氯地平片（I）”等药物治疗。2019年复查冠脉造影后停用氯吡格雷。患者近2个月无诱因下反复出现头晕、头痛、胸闷，伴左后背疼痛，偶伴左手麻木感，多于劳累或活动后出现，休息或舌下含服麝香保心丸10～15 min后缓解。3 d前上述症状再发，来我院就诊；血糖升高10余年，现予“甘精胰岛素10 IU 睡前皮下注射”；高血压40余年，血压最高达220/120 mmHg，现予“缬沙坦氨氯地平片（I） 1片， 1次/d”控制血压，收缩压控制在140 mmHg左右；否认其他慢性病病史。入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病、不稳定型心绞痛、PCI术后、PTCA术后、心功能Ⅱ级（NYHA分级）；高血压3级（极高危）；2型糖尿病；腔隙性脑梗死。

入院后治疗经过：给予抗血小板聚集、调脂、稳定斑块、抑制心室重构、控制血压、血糖等对症治疗。患者8月5日入院，肠溶阿司匹林片100 mg每日1次口服抗血小板聚集，阿卡波糖片50 mg，每日3次口服、甘精胰岛素注射液8 IU每晚1次皮下注射控制血糖（8月7日调整为10 IU 每晚1次皮下注射）；8月6日开始西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）50 mg/850 mg 1片每日2次口服控制血糖，注射用丹参多酚酸盐100 mg每日1次静脉滴注活血通络缓解心绞痛。8月11日中午，患者胸前出现大面积红疹，立即口服氯雷他定片10 mg并邀请药师会诊，高度怀疑西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）和注射用丹参多酚酸盐，结合临床表现，停用以上两种药物；8月11日15：30发现红疹面积增大，立即外用炉甘石洗剂，口服盐酸西替利嗪片10 mg，1 h后红疹好转。8月12日发现红疹面积扩大至前胸、后背、双上肢及双大腿，立即静脉注射注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，外用炉甘石洗剂，盐酸西替利嗪片10 mg每晚口服、依巴斯汀片10 mg每日1次口服处理。8月13日处理同前日。8月14日患者红疹好转。后续使用其他药物，未出现其他不良反应。见表2。

表2 患者在院期间用药情况汇总表

2 关联性评价

对照本例患者，应用诺氏（Naranjo"s）评估量表进行分析，按照表1中设计的问题，回答及评分情况见表3。

表3 丹参多酚酸盐引起皮肤红疹的诺氏评估结果

关联性分析：本例患者在住院期间服用了多种药物，包括抗血小板聚集、调节血脂、抗高血压、降糖药等，独立引发皮肤红疹的因素较多。从病史描述中，比较容易得出该不良反应ADR是由注射用丹参多酚酸盐引起的判断；但经过量表的评估总得分为3分，属于可能有关，表明该药品的使用与不良反应ADR间的必然联系相对较弱，应该归属于既不能够被充分证实，又不能够被完全否定的情况。另外，表3中有4项问题给出的答案是未知，表明缺乏客观的证据来确证注射用丹参多酚酸盐与不良反应ADR之间的因果关系。以“丹参多酚酸盐”“不良反应”等为关键词，检索万方、中国知网和维普等数据库2005—2020年医药期刊公开发表的有关丹参多酚酸盐不良反应的报道。剔除重复、不良反应汇总分析、综述以及文章中信息不全或药品与ADR因果关系不强的个案报道，得到符合要求的个案报道14篇[8-21]。尽管注射用丹参多酚酸盐的药品说明书中未明确提到该药存在类似不良反应，但文献报道中出现皮肤及附件相关损害的有33例，存在一定的相关性。

3 讨论

药品不良反应的评价和分析是新药开发及上市后药品安全监测的一项重要工作，这项工作同样是医院药学、临床药学重点关注的领域之一，目前也已经纳入到了药物警戒的范畴。按照WHO国际药物监测合作中心和中华人民共和国《药品不良反应报告和监测管理办法》第六十三条第一款[22]的规定，药品不良反应是指正常剂量的药品用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。在使用常用剂量的药品防治或诊断疾病过程中，因药品本身的作用或药品间相互作用而产生的与用药目的无关而又不利于患者的各种反应。

中华人民共和国相关法律规定[22]，严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应。①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或器官功能的损伤；⑤导致住院或住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

新的药品不良反应，是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或更严重的，按照新的药品不良反应处理。

药品不良反应ADR的发生原因复杂，与药品种类繁多，药理作用、用药途径不同，患者生理病例情况的差异等因素相关。分析本例患者入院后使用的药物，导致该不良反应ADR发生的原因可能有以下几方面。

（1）药物因素：注射用丹参多酚酸盐，是中药丹参经过提取、浓缩后的多种水溶性酚酸类成分的混合物，存在临床使用后患者发生不适症状的报道[23]。一般来说，中药注射制剂都含有相当高比例的鞣质，此类成分清除困难；另外，鞣质成分能够结合血浆蛋白中的氨基酸，诱发全身变态反应的发生。另本研究中患者在院期间与注射用丹参多酚酸盐存在8种合并用药，在分析药品不良反应ADR也需要同时关注药品之间的相互作用。

（2）机体因素：患者为老年男性，疾病情况复杂，有近20年的用药史，属于潜在不良反应易发人群。

采用诺氏（Naranjo"s）评估量表按照10个医学相关问题比对实际案例，从分析、评估和确认药品使用与发生的ADR是否存在关联性的过程中，能够帮助研究人员发现及确认药品不良反应，其中也包括罕见的不良反应。诺氏（Naranjo"s）评估量表中第4题涉及到了药品不良反应研究中的再激发试验（Rechallenge Test）。通常来讲，在药品不良反应或药品不良事件的个案研究中，再激发试验的结果是确认药品不良反应因果关系的“金标准”。但在实际临床工作中，出于病理损害的不可逆性及医学伦理学方面的考虑，几乎不可能作再激发试验，所以也不能对此类问题做出确定的结论。对于第5题涉及的内容，临床医务人员很容易给出经验性的主观推断，对最终结果的判断产生干扰。回答这一类问题时需要更加谨慎，全面考虑，与药品不良反应有关的因素均须逐一考虑，包括药物、病理生理、患者类型、性别、心理等。除了类似环孢素等熟知的治疗窗窄的药品外，绝大多数药品在正常剂量范围使用是不做血药浓度监测的。因此对于第7题涉及的内容，通常都是未知的回答。只有当专门对某一药品的不良反应进行研究时，才可能做出是或否的回答。

与疾病本身的复杂性和多变性类似，药品的使用同样存在交叉和随机的复杂、多变情况。很难套用一种方法客观、全面地对所有的不良反应相关的因果关系进行评估。有文献报道，由于存在特殊生理病理改变，诺氏（Naranjo"s）评估量表就不适用药物性肝损伤；必须采用专门的药物性肝损伤因果性评估方法，如RUCAM评估法，更加合适、针对性更强，才能确保获得更高可靠性和可重复性的结果[24]。

国家药品不良反应监测中心制定的药品不良反应因果关系评价依据如下：①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系。②反应是否符合该药已知的不良反应类型。③停药或减量后，反应是否消失或减轻。④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件。⑤反应/事件是否可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。

在不良反应因果关系的5个评价原则中，前4项都选择“是”，则关联性评价应选“肯定”；前4项中有3项选择“是”，则关联性评价应选“很可能”；前4项中有2项选择“是”，则关联性评价应选“可能”。

本例患者出现不良反应时正在使用疑似药品，符合依据1；立即停药后，静脉注射注射甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg对症治疗，2 d后情况好转；根据诺氏（Naranjo"s）评估量表中的分析和评价，没有再次使用疑似药品；其他药品仍旧继续使用，不良反应没有出现。另外，患者由此不良反应导致住院时间延长；同时从诺氏（Naranjo"s）评估量表的得分情况，判断很有可能是由注射用丹参多酚酸盐引起的新的严重不良反应。

4 结论

本例患者在用药的第5天出现不良反应症状，属于迟发型不良反应，且出现的不良反应说明书中没有记载。这就提示医务人员，在诊疗之前务必详细询问患者既往史，是否存在食物、药物过敏史以及过敏性疾病等。假使出现药品不良反应，医务人员务必沉着冷静，积极做好患者的救治工作。第一时间向患者的家属就不良反应的发生、发展、预后等情况进行有效沟通。同时，药学人员需要充分利用诺氏（Naranjo"s）评估量表，将药学知识与临床思维能力及循证医学原则相结合，从疾病情况和用药史分析，搜寻临床症状与在用药品的相关性证据，为临床提供药学建议。

应用诺氏（Naranjo"s）评估量表，评价和分析药品的使用和出现的药品不良反应是否具有相关性，具有简单直观，易于判断，评价结果科学，效果显著等特点。临床药师通过分析汇总不同类别的病例，将掌握的药学知识融会到疾病知识和临床路径中，药学思维理论紧密结合临床药物治疗实践，发挥“懂医精药”特长，更好地服务患者和临床工作。