肺炎克雷伯菌血流感染的临床特征及死亡危险因素分析

刘少漫 黄旭东 陈开典 林晓敏

1.广东省揭阳市人民医院检验科，广东揭阳 522000；2.广东省揭阳市人民医院重症医学科，广东揭阳 522000

血流感染（bloodstream infection，BSI）是指病原微生物进入血流引起的播散感染，严重者可导致感染性休克、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭乃至死亡，是危及人类生命的全身性感染疾病[1]。在我国，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）是仅次于大肠埃希菌引起医院获得性血流感染的第二大革兰阴性致病菌[2-3]，也是我院血流感染排名第二位的细菌。随着高耐药率和高毒力KPN引起血流感染的不断增多，已成为临床抗感染治疗所面临的严重挑战[4]。本研究对揭阳市人民医院2016年3月至2020年6月收治的198例KPN血流感染患者的临床资料进行回顾性分析，了解KPN血流感染的临床特征和死亡危险因素，为临床治疗提供宝贵的依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过查阅电子病历，收集并分析我院2016年3月至2020年6月经血培养确诊为KPN血流感染患者198例的临床资料。

1.2 纳入标准

纳入标准：①外周血培养分离出KPN且符合2001年国家卫计委颁布的血流感染的诊断标准[5]；②如患者多次血培养分离出KPN，则收集第一次阳性时的资料。

血流感染诊断标准[5]：体温＞38℃或＜36℃，可伴有寒战，合并下列情况之一。①有入侵门户或者迁移病灶；②有全身中毒症状而无明显感染灶；③有皮疹或出血点、肝脾肿大、血液中性粒细胞增多伴有核左移，且无其他原因可以解释；④收缩压＜90 mmHg或较原收缩压下降40 mmHg；⑤血培养分离出病原微生物。

1.3 排除标准

转院且无法随访，临床资料不全患者。

1.4 研究方法

根据血流感染患者28 d内是否死亡，将所有患者分为存活组（165例）和死亡组（33例）。分别收集两组患者的临床特征，包括患者的科室、性别、年龄、基础疾病、入院时间、是否医院感染、是否深静脉置管、白细胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、是否入住ICU、Pitt菌血症评分、是否合并其他部位感染、是否多重耐药菌、抗生素使用情况（是否启用碳青霉烯类、是否联合用药）、是否为高黏液性KPN，同时统计死亡患者生存时间（从抽取血培养到死亡）。

所有指标均为患菌血症时收集，实验室指标为抽取血培养当天数据，其余指标具体如下。（1）多重耐药菌：①碳青霉烯类耐药（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKPN）（对任一碳青霉烯类非敏感）。②产超广谱β内酰胺酶（extended spectrum beta-Lactamases，ESBLs）。③对三类或三类以上的抗生素耐药。至少符合以上一个条件则判断为多重耐药菌。（2）医院感染：入院48 h后发生的感染。（3）抗生素使用情况：从抽取血培养到得知体外药敏结果后48 h内，整个时间段抗生素的使用情况，使用时长必须≥48 h。（4）Pitt菌血症评分：血培养报告后24 h内的得分，用于评估血流感染时病情的危重程度。具体评分标准见表1。

表1 Pitt菌血症评分

1.5 细菌检测方法

采用VITEK2 Compact全自动微生物鉴定药敏仪（规格型号：VITEK 2 Compact System）、革兰阴性菌鉴定卡（GN，批号：2411141203）、革兰阴性菌药敏卡（AST-N334，批号：7741296403）对细菌进行鉴定和药敏，仪器和卡片均购自法国梅里埃公司；细菌培养的血平板（批号：ZBAP-201202D-1）、麦康凯平板（批号：MAP-201119D-1）购自广州迪景公司。以大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853作为药敏的质量控制，药敏结果参照2019年美国临床实验室标准化协会（the Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）[6]。

1.6 黏液丝试验

将冻存的菌株转种至血平板，35℃孵育过夜，用无菌接种环挑取血平板上的单个菌落，重复3次。若黏液丝长度≥5 mm，判为黏液丝试验阳性，即为高黏液性KPN；若不能挑起黏液丝或黏液丝长度＜5 mm，判为黏液丝试验阴性。

1.7 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件进行统计分析。正态分布的计量资料以（）表示，采用t检验，非正态分布的计量资料以中位数（Q1，Q3）表示，采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验；对两组患者的多项指标进行单因素分析，单因素分析差异有统计学意义的指标则纳入多因素Logistic回归分析，计算死亡独立危险因素的P值、优势比（OR）、95%CI，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

2.1.1 黏液丝试验结果 198株菌株中，共筛出高黏液性KPN 106株，死亡患者阳性率为54.5%（18/33），存活患者阳性率为53.3%（88/165）。来自肝脓肿患者的42株菌株，39株为高黏液性KPN，阳性率达92.9%（39/42）。

2.1.2 患者基本情况及科室分布 198例患者中，男114例（57.6%），女84例（42.4%），平均年龄（60.36±16.60）岁（14例新生儿除外）。主要科室分布为消化内科24例（12.1%），神经内科21例（10.6%），肝胆外科17例（8.6%），呼吸内科16例（8.1%），内分泌科15例（7.6%），新生儿科14例（7.1%），神经外科14例（7.1%），ICU 13例（6.6%），血液内科12例（6.1%），肾内科12例（6.1%），心血管内科11例（5.6%），感染科10例（5.1%）。

2.1.3 是否医院感染及预后 198例KPN血流感染患者中，72.7%（144/198）为社区获得性感染，死亡率为18.1%（26/144）；27.3%（54/198）为医院感染，死亡率为13.0%（7/54），医院获得性血流感染发生的中位数时间是17（7，30） d，KPN血流感染死亡患者生存的中位数时间是2（1，5） d。

2.1.4 合并感染情况 198例患者中，88.4%（175/198）的患者同时合并其他部位感染。其中，54.0%（107/198）合并肺部感染，22.7%（45/198）合并尿路感染，21.2%（42/198）合并肝脓肿，14.6%（29/198）合并胆道感染，2.5%（5/198）合并颅内感染。28.8%（57/198）的患者至少合并2个部位的感染。根据合并感染的情况，推断感染的原发病灶主要来源于呼吸系统感染、肝胆系统感染和泌尿系统感染，见表2。

2.1.5 基础疾病 97.5%（193/198）的患者具有基础疾病，糖尿病86例（43.4%），高血压61例（30.8%），肝脓肿42例（21.2%），肿瘤32例（实体肿瘤和血液系统肿瘤，16.2%），肝胆结石29例（14.6%），急慢性心功能不全25例（12.6%），脑血管疾病16例（8.1%）。糖尿病和肝脓肿在社区获得性血流感染中的比率明显高于院内感染，见表2。

表2 社区获得性和医院获得性KPN血流感染的特征

2.1.6 实验室指标 发生血流感染时，患者CRP中位数为143.7（85.9，216.0）；WBC中位数为11.9（6.9，16.6），其 中WBC＜4×109/L患 者 占13.6%（27/198），WBC＞10×109/L的 患 者 占59.1%（117/198）；PCT中位数为11.0（1.9，56.8），其中PCT＜0.5的患者占9.1%（18/198），PCT 0.5～2的 患 者 占16.7%（33/198），PCT 2～10的 患 者占21.7%（43/198），PCT＞10的 患 者 占52.5%（104/198）。

2.1.7 药敏情况 198株KPN中，共检出多重耐药菌38株，其中ESBLs检出率为17.2%（34/198），CRKPN检出率为0.5%（1/198）。

2.2 死亡危险因素分析

本次共纳入KPN血流感染患者198例，以血流感染发生后28 d为观察终点，结果显示33例死亡，165例存活，死亡率为16.7%。两组患者在性别、年龄、入院时间、是否深静脉置管、是否院内感染、是否多重耐药菌、治疗上是否联合用药、是否为高黏液性菌株等方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。单因素分析结果显示，实验室指标（低PLT、高WBC、高PCT）、高Pitt菌血症评分、合并肺部感染、入住ICU、启用碳青霉烯类治疗是KPN血流感染的危险因素，合并尿路感染是有利因素，见表3。多因素回归分析结果显示，Pitt菌血症评分（OR=2.439，95%CI为1.601～3.714，P=0.000），WBC计 数（OR=1.096，95%CI为1.016～1.182，P=0.017），PCT （OR=1.019，95%CI为1.000～1.037，P=0.046）为KPN血流感染死亡的独立危险因素，见表4～5。

3 讨论

表3 KPN血流感染患者死亡危险因素（单因素）分析

表4 预后因素赋值表

表5 KPN血流感染患者死亡危险因素（Logistic多因素）分析

KPN血流感染常发生于免疫力低下患者，本研究结果显示，KPN血流感染多发生于老年人和早产儿，男性略多于女性。97.5%的患者具有基础疾病，排名前五位的分别为糖尿病（43.4%），高血压（30.8%），肝脓肿（21.2%），肿瘤（16.2%），肝胆结石（14.6%）。糖尿病和肝脓肿在社区获得性感染患者所占比例高达54.9%和29.2%，明显高于医院感染患者。陈金寅等[7]认为，糖尿病及恶性肿瘤是KPN血流感染最常见的基础疾病，占63.6%；查翔远等[8]认为，KPN血流感染病例常合并有严重基础疾病，分别为肺部感染、恶性肿瘤、胆道感染和糖尿病，与本研究观点基本一致。本研究发现53.5%（106/198）KPN为高黏液性菌株，在肝脓肿患者，高黏液性菌株的阳性率高达92.9%。但是否是高黏液性菌株，在死亡患者和存活患者中无显著性差异。虽然目前普遍认为KPN的高黏液性特征与其毒力有密切的关系[9-10]，但也有研究发现并非所有的高毒力菌株都表现为高黏性特征[11]。控制细菌荚膜多糖合成的基因可在不同菌株间通过水平传递的方式转移，使不具备高毒力基因的菌株也表现出高黏性。因此，不能仅凭高黏性特征鉴定高毒力KPN[12]，而应进一步检测菌株的毒力基因。

KPN血流感染分布于各个科室，以消化内科、神经内科、肝胆外科为主。死亡率最高的为ICU，达69.2%。杨君洋等[13]认为由KPN尿路感染、呼吸道感染和腹腔内感染（特别是肝脓肿）引起KPN血流感染的几率在15%～30%，本研究发现，88.4%的KPN血流感染患者同时合并其他部位感染。其中，54.0%合并肺部感染，35.8%合并肝脓肿和胆道感染，22.7%合并尿路感染。

近年来，随着免疫抑制剂、广谱抗生素的大量应用，KPN的耐药性越来越严重，尤其是碳青霉烯类的耐药率逐年升高[14]，给疾病治疗带来相当大的难度[15]。本研究中，多重耐药的KPN占19.2%（38/198），其 中ESBLs占89.5%（34/38），CRKPN仅检出1株。该结果明显低于沈自燕等[16]（多重耐药占44.4%，CRKPN占18.9%）、杨斌等[17]（ESBLs占42.7%）报道。这与菌株多来源于社区及本地区的流行病学特征有关。多重耐药菌的死亡率为23.7%（9/38），高于敏感菌株的死亡率15.0%（24/160）。抗生素使用方面，46.5%的患者接受联合用药，38.9%的患者接受碳青霉烯类治疗。启用碳青霉烯类治疗组的死亡率为31.2%，未启用碳青霉烯类治疗组的死亡率为7.4%，单因素分析表明，是否联合用药对预后无明显差异；是否启用碳青霉烯类对预后有显著性差异，这可能使启用碳青霉烯类的患者病情更严重。

不同研究报道的KPN血流感染28 d死亡率有一定差异。马李平等[18]报道的死亡率为16.5%；杨修文等[19]报道的CRKPN的死亡率为40.0%；沈自燕等[16]报道的死亡率为31.1%，其中CRKPN的死亡率高达52.9%。本研究发现KPN血流感染死亡率为16.7%，与马李平等[18]报道相似，但明显低于其他学者的报道，原因可能与我院CRKPN的低构成比有关。来自爱尔兰的研究发现KPN血流感染61%的死亡患者死于感染发生的10 d内，许多患者没有等到微生物检验报告出来已经死亡，较短的生存期与部分患者的自动出院也有关系[20]。故尽早抽取血培养进行病原学检查，早期识别患者的易感因素和死亡危险因素，积极改善患者的基础状况非常重要。

在本研究中，死亡组和存活组间WBC、PLT、PCT、Pitt菌血症评分、入住ICU、启用碳青霉烯类、合并肺部感染、合并尿路感染差异有统计学意义。WBC和PCT作为反映全身感染严重程度的重要指标，在血流感染后可明显升高，如出现脓毒性休克、播散性血管内凝血时，PLT可显著减少，此时可提示疾病预后不良。Pitt菌血症评分作为对疾病严重程度的一项评分，其增高时意味着患者的死亡几率也明显增加。入住ICU、启用碳青霉烯类抗生素都反映了感染发生时患者的严重状态。合并肺部感染可增加患者的死亡率，而合并尿路感染是28 d预后的保护因素，这可能是尿路来源的菌血症基础疾病较少，预后较好。多因素回归分析结果显示，Pitt菌血症评分（OR=2.439，95%CI为1.601～3.714，P=0.000），WBC计 数（OR=1.096，95%CI为1.016～1.182，P=0.017），PCT（OR=1.019，95%CI为1.000～1.037，P=0.046）为KPN血流感染死亡的独立危险因素。

综上所述，KPN血流感染多发生于患有基础疾病的患者且多合并其他部位感染，死亡病例进展迅猛，临床应尽早抽取血培养，及时进行病原学诊断。Pitt菌血症评分、WBC计数、PCT为KPN血流感染死亡的独立危险因素，临床在诊断血流感染后应持续性对这些指标进行监测，该指标如增高可提示预后不良。