肝动脉化疗栓塞术联合小剂量阿帕替尼治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的疗效及对血清VEGF、caspase-8的影响▲

李肇兴

南阳市中医院放射科，河南省南阳市 473007

2018中国肿瘤登记年报显示，人群肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发病率与死亡率在恶性肿瘤中高居第4位和第3位，严重威胁人民的身体健康[1]。门静脉癌栓(PVTT)是HCC患者的严重并发症之一，20%～70%的HCC患者会发生PVTT，原发性HCC合并PVTT患者如得不到及时的治疗，其平均生存期不足6个月[2-3]。肝动脉化疗栓塞术(TACE)是目前临床上治疗PVTT患者最为有效的非手术治疗手段，被推荐为中晚期HCC 患者的优先选择治疗方法[4]。然而，TACE在阻断肿瘤血供的同时，也会增加肿瘤血管再生及侧支循环形成的风险。阿帕替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管的形成，对多种类型肿瘤的生长具有抑制作用[5-6]。为探讨TACE联合小剂量阿帕替尼治疗HCC合并PVTT患者的疗效及对患者血清VEGF、caspase-8水平的影响，本研究对75例患者的治疗效果及检测结果进行了对比分析，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年7月至2019年9月我院收治的HCC合并PVTT患者75例为研究对象。纳入标准：(1)符合肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识中原发性HCC的诊断标准[7]；(2)增强CT检查显示有PVTT形成，且存在丰富的侧支循环；(3)肝功能Child-Pugh 分级A级或B级；(4)患者签署治疗研究知情同意书。排除标准：(1)对本研究所用药物或造影剂过敏；(2)严重凝血功能障碍或持续性活动性出血；(3)有大量腹水或出现肝功能衰竭；(4)合并严重的心肺肾疾病或感染性疾病。根据治疗方式，将接受单纯TACE治疗的患者36例设为对照组，将采用小剂量阿帕替尼联合TACE治疗的患者39例设为观察组。观察组患者男23例、女16例；年龄42～73岁，平均(61.60±6.04)岁；Child-Pugh分级A级34例、B级5例；PVTT位置左支13例、右支16例，同时累及左支与右支2例，同时累及主干8例。对照组患者男22例、女14例；年龄43～74岁，平均(61.94±5.28)岁；Child-Pugh分级A级32例、B级4例；PVTT位置左支11例、右支16例，同时累及左支与右支2例，同时累及主干 7例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 对照组患者给予单纯TACE治疗。行门静脉造影，了解PVTT 类型和门静脉血流变化情况；行肠系膜上动脉、腹腔动脉、膈动脉造影，寻找所有肿瘤供血动脉。经供血动脉灌注雷替曲塞2 mg、奥沙利铂100 mg进行化疗；用2.7 F Progret 微导管进入肿瘤供血动脉进行动脉栓塞(注入由10～20 mg吡柔比星+超液化碘油制备的栓塞剂5～10 mL，同时使用明胶海绵颗粒)。药物剂量依照患者PVTT类型、门静脉血流情况、肿瘤体积、肿瘤血液供应分布、肝功能情况进行调整。观察组患者在对照组患者治疗的基础上，于TACE治疗后4 d开始口服阿帕替尼(江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20140103)，250 mg/次，1次/d。如患者需再次行TACE治疗，则在再次TACE治疗前4 d停服阿帕替尼；若患者在服药过程出现严重不耐受可减少剂量，若减少剂量仍无法耐受则停药观察(1个月以内)，症状好转后可继续服用。共服用3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗3个月后参照文献[8]进行评定。完全缓解(CR)：CT增强扫描动脉期靶病灶无增强，即病灶完全消失；部分缓解(PR)：CT增强扫描显示靶病灶直径缩小≥30% ；疾病稳定(SD)：CT增强扫描显示靶病灶直径缩小<30%或增大≤20%；疾病进展(PD)：CT增强扫描显示靶病灶直径增大>20%，或出现新生病灶。治疗总有效率= (CR例数+PR例数)/总例数×100%。

1.3.2 血管内皮生长因子(VEGF)及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)水平 治疗前，治疗1个月、3个月后分别取两组患者外周静脉血5 mL，低速离心10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法检测VEGF及caspase-8水平。试剂盒购自美国R&D公司，严格按照说明书进行检测操作。

1.3.3 不良反应 比较两组患者治疗期间(3个月)的不良反应发生情况。

1.3.4 生存情况 治疗结束后3个月、6个月、9个月、12个月对两组患者进行随访，比较两组患者的生存情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。计量资料以x±s表示，两组间均数比较采用t检验；计数资料以%表示，比较采用χ2检验。对重复测量资料进行重复测量资料的方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率(41.0%)显著高于对照组(19.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后的血清VEGF、caspase-8水平比较 患者在不同治疗时间点的血清VEGF、caspase-8水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗方法与时间存在交互效应(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后的血清VEGF、caspase-8水平比较 (pg/mL，n，x±s)

2.3 两组患者的不良反应发生情况比较 治疗期间，两组患者恶心呕吐、发热、腹痛、骨髓抑制、蛋白尿、腹泻、皮疹、口腔溃疡的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者的高血压、手足综合征发生率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者的不良反应发生情况比较 (n)

2.4 两组患者生存情况比较 两组患者治疗后3个月、6个月的生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗后9个月、12个月生存率(分别为64.10%、43.59%)显著高于对照组(分别为38.89%、19.44%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者的生存情况比较 [n(%)]

3 讨 论

肝细胞癌(HCC)易侵犯门静脉，常伴发门静脉癌栓(PVTT)，PVTT发生不仅和肿瘤肝内转移和复发密切相关，还可导致患者发生肝硬化、门静脉高压，出现腹腔积液、上消化道出血等一系列症状，严重时甚至可引发肝功能衰竭[9]。文献[10-11]报道，进行肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗的HCC伴PVTT患者的中位生存时间明显长于仅接受内科姑息治疗的患者。阿帕替尼为抗血管生成的分子靶向抗肿瘤治疗药物，抗肿瘤谱广、效果强，能够通过影响肿瘤细胞的代谢周期抑制肿瘤细胞增殖，通过调控RET/Src等信号通路发挥细胞毒性作用，对甲状腺癌、胃癌、肝癌等多种恶性肿瘤均具有明显抑制作用，能抑制癌细胞的增殖和侵袭迁移[12-13]。

在本研究中，对照组HCC伴PVTT患者给予单纯TACE治疗，观察组患者给予TACE联合阿帕替尼治疗。结果显示，治疗3个月，观察组患者的治疗总有效率显著高于对照组，提示TACE术后口服阿帕替尼治疗可显著提高患者的临床疗效[14]。血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，可促进血管新生；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)与细胞凋亡关系密切。治疗3个月后，观察组患者的VEGF表达水平显著降低，caspase-8表达水平升高，VEGF表达水平显著低于对照组，caspase-8表达水平显著高于对照组；观察组患者治疗后9个月、12个月的生存率均显著高于对照组。结果提示TACE联合阿帕替尼治疗可更显著地降低HCC伴PVTT患者的VEGF表达水平，提高caspase-8水平，从而更有效地抑制肿瘤的发展，延长患者的生存时间。阿帕替尼为多靶点靶向药，不良反应较多，其中以高血压、手足综合征、蛋白尿较常见，本研究结果显示治疗期间观察组患者的高血压、手足综合征发生率高于对照组，因此在使用其治疗患者时应加以注意。