伴系统性红斑狼疮的MDS-5q- 1例报道

刘小敏， 张勇刚， 王素云， 宋锦旗， 张肄鹏

（1.深圳市龙华区中心医院医学检验科，广东 深圳 518110；2.深圳市龙华区中心医院血液内科，广东 深圳 518110）

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，具有MDS相关染色体核型异常，高风险向急性髓系白血病转化。2016年世界卫生组织最新修订的标准将MDS分为以下几个类型：MDS伴单系发育异常（MDS with single lineage dysplasia，MDS-SLD）、MDS伴环形铁粒幼细胞（MDS with ring sideroblasts，MDSRS）、MDS伴环形铁粒幼细胞和单系发育异常（MDS-RS and single lineage dysplasia，MDSRS-SLD）、MDS伴环形铁粒细胞和多系发育异常（MDS-RS and multilineage dysplasia，MDSRS-MLD）、MDS伴多系发育异常（MDS with multilineage dysplasia，MDS-MLD）、MDS伴原始细胞增多（MDS with excess blasts，MDSEB）、MDS伴孤生del（5q）（MDS-5q-）、MDS不分类、儿童难治性血细胞减少（refractory cytopenia of childhood，RCC）。本研究报道1例伴系统性红斑狼疮的MDS-5q-。

1 病例资料

患者女，64岁，曾于2018年11月15日因“面颊部红斑，关节肿痛，头晕、乏力”就诊于勃利县人民医院。白细胞（white blood cell，WBC）计数5.36×109/L，红细胞（red blood cell，RBC）计数1.32×1012/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）48 g/L，血小板（platelet，PLT）计数829×109/L，红细胞平均体积（mean corpuscular volume，MCV）118.9 fL，平均红细胞血红蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）36.4 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）306 g/L，类风湿因子（rheumatoid factor，RF）1 028 IU/mL；系统性红斑狼疮3项[抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗双链DNA（double-stranded DNA，dsDNA）抗体、抗史密斯（Simth，Sm）抗体]均阳性；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG升高，C3、C4下降；肝功能、肾功能、心肌酶、尿常规、风湿7项正常，未行骨髓穿刺细胞形态学检查及染色体核型分析。诊断为：系统性红斑狼疮、贫血。口服硫唑嘌呤片（100 mg/次，每天1次）、硫酸羟氯喹片（0.2 g/次，每天2次）、醋酸泼尼松片（15 mg/次，每天1次）、碳酸钙D3片（1片/次，每天1次）、奥美拉唑肠溶胶囊（20 mg/次，每天1次）行抗炎、抑制免疫及纠正贫血等对症支持治疗。

2019年11月18日，患者以“关节肿痛，头晕、乏力1年余，加重半月”入深圳市龙华区中心医院进行进一步治疗。查体：体温36.5 ℃，脉率101次/min，呼吸19次/min，血压15.03/6.65 kPa。神清，精神欠佳，对答切题。面颊部皮肤红斑，口唇苍白，浅表淋巴结、肝脾肋下未触及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿。既往史、个人史：患者自诉有“腔隙性脑梗死”病史，未予治疗；自诉有“2型糖尿病”病史，曾服用二甲双胍治疗1周，后自行停药，未检测血糖；患者有“青霉素”过敏史，否认手术、外伤史及输血史。血常规：WBC计数3.35×109/L，RBC计数 0.79×1012/L，Hb 33 g/L，PLT计数554×109/L，MCV 136.7 fL，MCHC 306 g/L，MCH 41.8 pg，红细胞体积分布宽度变异系数（coefficient of variation of red blood cell distribution width，RDW-CV）24.9%，中性粒细胞绝对值（the absolute value of neutrophil，NEUT#）1.76×109/L，网织红细胞绝对值（the absolute value of reticulocyte，RET#）31.5×109/L，网织红细胞百分比（the percentage of reticulocyte，RET%）2.54%。外周血细胞形态：RBC大小不等，部分细胞体积增大；可见盔形、泪滴形、口形、椭圆形、嗜多色性RBC。IgA 4.61g/L，IgG 14.74 g/L，IgM 2.87 g/L，C3 0.26 g/L，C4 0.03 g/L；ANA 139 AU/mL，抗dsDNA抗体 57.7 IU/mL，抗核小体抗体16.18 AU/mL，血糖（glucose，Glu）15.66 mmol/L，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）8.1%。血清铁45 μmol/L，不饱和铁结合力2.4 μmol/L，总铁结合力47.4 μmol/L，铁饱和度94.9%，转铁蛋白1.96 g/L。铁蛋白1 412.9 ng/mL，维生素B12958.5 pg/mL，叶酸14.5 ng/L，促红细胞生成素>740 mIU/mL。

骨髓细胞形态学检查：原始血细胞比例0.5%；红系比例略高，以中、晚幼RBC为主，可见巨幼样变、多核RBC，成熟红细胞大小不均；全片共见巨核细胞935个，易见小巨核、单圆核、双圆核、多圆核巨核细胞（图1～图3），PLT多见，小堆、大堆分布。骨髓细胞形态学特征表现为红系、巨核系明显发育异常，巨核细胞分叶不良及骨髓原始细胞＜5%，骨髓细胞形态学诊断提示为MDS-5q-，因此建议完善MDS相关基因检测、染色体核型分析。MDS相关基因突变及融合基因中ASXL1基因变异NM_015338：c.1622_1631dup（p.D544fs）exon11、SETBP1基因变异NM_015559：c.1290G>C（p.K430N）exon4、TET2基因变异NM_001127208：c.1972C>T（p.H658Y）exon3，TP53等其他相关基因突变未检出。染色体核型为46，XX，del（5）（q13q31）[9]/46，XX（图4）。骨髓中易见CD61+小巨核细胞。流式细胞术结果提示送检标本中未检测到明显急性白血病、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）和高危MDS相关免疫表型异常证据。

图1 小巨核细胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

图2 单圆核巨核细胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

图3 双圆核巨核细胞骨髓涂片（瑞氏染色，×1 000）

图4 染色体核型异常

结合骨髓涂片细胞形态学、病理活检、染色体核型分析、基因突变结果综合诊断为MDS-5q-。最后修正诊断为：MDS-5q-、系统性红斑狼疮、2型糖尿病、腔隙性脑梗死。

2 讨论

MDS-5q-是MDS的一个亚型，好发于中老年女性、伴有顽固性大细胞性贫血、红系增生异常、PLT多数升高、巨核细胞异常增生分叶不良，骨髓原始细胞＜5%，外周血原始细胞＜1%，无Auer小体；5号染色体的长臂中间部分（5q13-q31）的缺失是本病的特点[1-3]。2016年之前，学者们普遍认为，有任何额外染色体异常（Y染色体丢失除外）不应归入此类。2016年，世界卫生组织修订了MDS-5q-的细胞遗传学标准，提出可伴有第2种细胞遗传学异常（除-7/del7q外）。TP53突变一般与MDS的侵袭性相关，MDS-5q-患者中存在TP53突变，对来那度胺反应较差，建议MDS-5q-患者应检测TP53突变[4]。在诊断MDS-5q-时骨髓细胞形态学巨核细胞不分叶、少分叶及染色体核型分析5号染色体长臂缺失具有特征性异常，有助于临床诊断[5-8]。系统性红斑狼疮可以累及多个系统器官，可导致血细胞减少、细胞免疫功能低下等，且因长期应用激素和免疫抑制剂治疗，增加了肿瘤发生的机率。有研究结果显示，系统性红斑狼疮合并恶性血液系统肿瘤的发生率为2.75%，以NHL为主，合并MDS的报道少见[9-10]。本例患者为老年女性，以关节肿痛、头晕、乏力为主要表现，ANA、抗dsDNA抗体升高，C3、C4下降，伴有RBC、Hb减低、WBC减少，血清铁、铁蛋白明显升高，叶酸、维生素B12正常，因此初疹为系统性红斑狼疮、贫血。根据系统性红斑狼疮疾病活动度指数（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI），属于轻度活动期。系统性红斑狼疮可以累及造血系统，使WBC减少、贫血、PLT正常或减少，为正细胞正色素性贫血。但本例患者PLT增多，为大细胞不均一性贫血，RBC、Hb呈明显进行性下降，因此建议完善骨髓细胞形态学检查、相关基因检测及染色体核型分析。综合骨髓涂片细胞形态学、病理活检、染色体核型分析及基因检测结果，最终诊断为系统性红斑狼疮、MDS-5q-。对于系统性红斑狼疮合并MDS-5q-的相关性研究有待进一步的观察。当系统性红斑狼疮合并MDS时临床容易漏诊，对系统性红斑狼疮患者诊断不仅应完善系统性红斑狼疮各项常规及免疫学检查，且应结合临床表现和实验室检查，考虑合并其他疾病的可能，尤其警惕并发肿瘤，应及时选择有针对性的检查，避免漏诊、误诊。