十宝润肠方治疗气阴两虚型泻药依赖性便秘的临床疗效及对肠黏膜屏障功能的影响

李苗华，陈懿榕，葛冰景，傅志泉，李 勇，阙任烨

(1. 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082；2. 上海中医药大学附属市中医医院，上海 200071)

泻药依赖性便秘是指患者长期口服如大黄、番泻叶、芦荟等蒽醌类刺激性泻药，引起泻剂成瘾，不服用泻剂则不能自主排便的一种顽固性便秘。主要致病机制在于长期口服泻药所致肠壁神经感受细胞的应激性降低，肠壁神经末梢细胞损伤，甚至发生崩解变性[1]。泻药依赖性便秘属于中医“便秘”中“虚秘”范畴。古时医者也很早就认识到凡泻下之剂，其性多苦寒，此类药物而尤易耗气伤津，气伤则肠蠕动减弱，津伤则肠失濡润，肠道屏障功能受损，最终越泻越秘。中医治疗此类便秘的确有其独特优势，芪榔方是李勇教授治疗慢性功能性便秘的协定方，临床疗效显著[2-3]。笔者在本方基础上结合临床上泻药依赖性便秘的病因病机及患者用药后的反馈信息等，进一步进行组方优化创立十宝润肠方，为进一步证实该方对泻药依赖性便秘的临床疗效，本次研究拟通过临床随机对照研究的方法加以验证，并初步探讨该方机制是否与改善肠黏膜屏障功能有关。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准[4]①符合慢性功能性便秘的诊断,诊断标准参考罗马Ⅳ诊断标准制定，在过去的6个月内至少有12周(不必连续)发生以下2项或2项以上的情况:a. 1/4以上的排便费力;b. 1/4以上的排便干结或坚硬(参照Bristol粪便性状1型或2型);c. 1/4以上的排便时有排便不尽感;d. 1/4以上排便时有肛门直肠的梗阻或阻塞感;e. 1/4以上排便时要额外帮助(手指抠挖、盆底按摩);f. 每周自发排粪<3次;g. 没有排稀溏便现象，且不足以诊断肠易激综合征。②1年中间断或持续服用泻药大于6个月的病史，病程>1年。③其他：经相关检查排除器质性疾病。

1.1.2中医诊断标准 参照中华中医药学会脾胃病分会《便秘中医诊疗专家共识意见(2017)》[5]。主症包括排便次数减少，无稀便，粪便干硬难下，或粪质不干但排便困难，或有排便不尽感。次症包括气虚(乏力懒言，纳呆，腹胀)和阴虚(手足心热，形体消瘦，心烦少眠)。舌脉象：舌红，体胖大或边有齿痕或有裂纹、苔少，脉弱或细。舌脉象符合，且符合至少2项主症和2项次症(气虚和阴虚各1项)。

1.2纳入标准 ①符合西医学诊断标准且满足泻药依赖特征；②符合中医气阴两虚型的诊断标准；③年龄18～75周岁，性别不限；④自愿参加本研究并同意签署知情同意书。

1.3排除标准 ①合并消化道、心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发疾病者；②合并精神疾病及有精神疾病史者；③妊娠期或哺乳期女性；④肝肾功能明显异常者；⑤年龄小于18周岁或大于75周岁者；⑥已知对本研究药物过敏、无法耐受本研究药物治疗者。

1.4一般资料 本研究收集2019年1—12月上海中医药大学附属上海市中西医结合医院、上海中医药大学附属市中医医院门诊及住院，符合泻药依赖性便秘西医诊断且中医辨证为气阴两虚者患者60例作为患者组。采用随机数字表法将60例患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例，另选择健康志愿者30例作为健康组。3组性别、年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经上海中医药大学附属上海市中西医结合医院医学伦理委员会审核通过[GYQY(2018-005-20)]。

表1 健康组及2组气阴两虚型泻药依赖性便秘患者性别、年龄比较

1.5治疗方法

1.5.1对照组 口服杜密克(乳果糖口服液，Abbott公司生产，批号：357227)，每日1次，每次30 mL，早餐时服用，疗程4周。

1.5.2治疗组 口服十宝润肠方(黄芪30 g、槟榔15 g、知母9 g、玉竹15 g、肉苁蓉15 g、全瓜蒌30 g、枳实15 g、生白术60 g、火麻仁30 g、白芍30 g)，每日1剂，分2次口服，每次150 mL(由上海雷允上药业代煎)，疗程4周。

1.6观察指标 ①中医症状积分：患者临床气阴两虚证主症和次症依据无症状、轻、中、重度分类，分别记为 0,2, 4,6分；次症按无症状、轻、中、重度的分类，分别记为0,1,2,3分。②临床疗效：中医证候疗效评价标准(主要疗效评价标准)采用尼莫地平法计算疗效指数，疗效指数 =(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%；痊愈：疗效指数≥95%；显效：70%≤疗效指数<95%；有效：30%≤疗效指数<70%；无效：疗效指数<30%。③远期疗效：治疗结束后，随访2组患者停药2周、4周是否存在复发情况，即症状再次出现，符合前述诊断标准。④肠黏膜屏障功能：由上海市中西医结合医院检验科使用肠黏膜屏障功能生化指标分析系统检测健康组及2组患者治疗前后血清中D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素水平。⑤安全性指标：观察患者治疗前后血、尿、粪常规,肾功能(BUN、SCr)和心电图情况，统计2组不良事件发生率及严重程度。

2 结 果

2.12组治疗前后单个中医症状积分比较 2组治疗前各中医症状积分(主症和次症)比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗组治疗后各症状积分较前均明显降低(P均<0.05)，对照组治疗后除乏力外均较前明显降低(P均<0.05)。治疗组排便频率、排便不尽感、乏力积分明显低于对照组(P均<0.05)，其余各症状积分2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组气阴两虚型泻药依赖性便秘患者治疗前后中医症状积分比较[M(Min,Max)，分]

2.22组治疗后中医证候疗效比较 治疗组治疗4周后总有效率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组气阴两虚型泻药依赖性便秘患者治疗4周后中医证候疗效比较

2.32组停药后远期疗效比较 对2组有效患者(对照组16例，治疗组25例)进行随访，观察其停药后复发情况。停药后2周，对照组复发12例，治疗组复发3例，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。停药后4周，对照组复发16例，治疗组复发12例，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4健康组及2组患者治疗前后肠道屏障功能比较 与健康组比较，患者组血清D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素水平显著升高(P均<0.05)。2组患者治疗前血清D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。2组患者治疗后血清D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素水平均显著下降(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表4及表5。

表5 2组气阴两虚型泻药依赖性便秘患者治疗前后血清D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素水平比较

表4 健康组与患者组血清D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素水平比较

2.5安全性评价 2组患者治疗前后血、尿、粪三大常规，肝肾功能等均无统计学差异，未发现明显不良反应。

3 讨 论

泻药依赖性便秘临床十分常见，是一种多发于女性和中老年人的药源性肠病。滥用泻药是目前引起泻药依赖性便秘的主要原因，近年来随着人们饮食习惯的改变，便秘、直肠前突、肛直肠反射失调等排便困难的患者增多，人们使用通便药物情况有明显增加趋势。另外有些人为了减肥而服用减肥药物来达到快速瘦身的目的，但是大部分减肥药物都是通过增加排泄来实现瘦身的，如大黄、番泻叶、芦荟等刺激性泻药；另外一些人为排出体内毒素会不间断地服用一些具有“排毒养颜”功效的产品，然而这些“排毒养颜”产品大多数都是含有蒽醌类成分的泻药；此外，有一部分人由于自身患有一些肛周疾病，如肛裂、痔疮等，会导致排便时疼痛、排便不尽感等不适症状，故其也会长期口服药物使自身排便通畅以减轻排便时的负担；或者因偶然的一次排便困难，自行服用某种通便药后顺利排出大便，若再次出现排便困难就会不自觉地选择口服泻药[6]。这些因素都导致了泻药的滥用，而长期口服泻药可引起结肠黑变病，增加结肠癌的发生风险，市场上蒽醌类泻药如番泻叶、大黄苏打等，二苯甲烷类泻药如比沙可啶等，以及牛黄解毒片、麻仁润肠丸、芦荟、果导等提取物制成的泻药，均可引起结肠黑变病。西医针对泻药依赖性便秘的治疗手段主要有药物治疗、生物反馈治疗、骶神经刺激治疗、手术治疗或粪菌移植等[7-11]，虽有一定的效果，但也伴随有其他不良反应的产生，且停止治疗后易复发。

李东垣《试效方·大便结燥论》曰：“若不究其源一概用巴豆、牵牛之类下之，损其津液，燥热愈甚，有复下复结，极则从至引导下而不能通者，遂成不救之证，可不慎哉！”古时医者也很早就认识到凡泻下之剂，其性多苦寒，此类药物而尤易耗气伤津，气伤则肠蠕动减弱，津伤则肠失濡润，肠道功能受损，最终越泻越秘。张杲首先提出“年高之人便秘多因津液枯少所致，不可强下，治当宽润大肠，不可多用大黄，虽可暂通，但津液更伤，必致再秘，且更甚于前”。祖国医学认为大肠的生理功能是吸收糟粕中多余水分及排泄糟粕，久服通下药物后阴伤液亏，肠道失于濡养，粪便在肠道中的运动犹如船只在河道中前行，而津液亏虚，液体缺乏，使之无水可依，阻于肠道，停滞不前，大肠传导失司，肠道气机阻滞、壅塞不行，排便频率下降。而肠道正常功能的发挥离不开气的运动，气虚推动无力，即出现排便无力，不得前行。气的正常运动利于肠腑正常发挥传导功能，若素体气虚，无力推动肠腑，则出现排便时间长、无力排便、便后乏力气短、无便意等症。中医辨证论治药物依赖性便秘效果显著。如孙喜才教授运用芪归升降汤益气健脾[12]，刘薇等[13]运用通便汤温阳健脾，刘仍海等[14-15]以术莱煎通调三焦，庞志等[16]以蜜导煎法润肠通便，石强等[17]以增液汤增水行舟等皆取得了很好的疗效。

十宝润肠方是在李勇教授治疗慢性功能性便秘经验方基础上根据泻药依赖性便秘之病因病机所改良而得的有效方剂。方中黄芪健脾胃之气，脾健则气血盛，气血盛则可推动胃肠蠕动，槟榔行气消积，行气而不耗气，两药共为君药；知母、玉竹、白芍滋阴生津润燥，三药共为臣药；枳实行气宽中、通便消胀，生白术健脾生津，两药合用取枳术丸之义，全瓜蒌、火麻仁润肠通便，四药共为佐药；肉苁蓉温阳润肠通便，泻药依赖性便秘患者长期服用泻药致气阴两虚，而孤阴不生，故少佐温阳之品可阳中求阴，故为使药。十药合用，共奏滋阴润肠、益气通下之功效。本次研究发现，十宝润肠方在治疗泻药依赖性便秘方面疗效优于杜密克，在改善大便频率、大便不尽感、乏力方面有更显著的疗效，且停药4周内的复发率更低。但由于本次研究样本量小，故与真实情况可能存在一定偏差。

目前有研究表明，肠黏膜屏障功能障碍与慢传输型便秘有关[18]。常用的肠黏膜屏障功能检测指标有二胺氧化酶、D-乳酸和细菌内毒素。血二胺氧化酶水平升高提示存在肠黏膜屏障破坏。血D-乳酸水平可反映肠黏膜损伤和肠通透性改变的程度。血细菌内毒素水平可在一定程度上反映肠通透性情况。本研究通过检测健康人与患者药物治疗前后血清二胺氧化酶、D-乳酸和细菌内毒素水平，分析肠黏膜屏障功能障碍与泻药依赖性便秘的相关性及十宝润肠方的干预作用。结果表明，与健康者比较，泻药依赖性便秘患者血清D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素显著升高；2组患者治疗后血清D-乳酸、二胺氧化酶、细菌内毒素水平均明显降低，且治疗组明显低于对照组。

综上所述，十宝润肠方治疗气阴两虚型泻药依赖性便秘的近远期疗效确切，其机制可能与调节肠黏膜屏障功能有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。