冷圈套治疗结直肠小息肉安全性和有效性的Meta分析*

刘霞，吉鹏飞，张玲

（1.包头医学院中心临床医学院消化内科，内蒙古包头014040；2.包头市中心医院消化内科，内蒙古包头014040）

结直肠癌是全球高发的恶性肿瘤之一，发病率居肿瘤第3位，死亡率居第2位[1]，严重威胁人类健康。结直肠息肉被认为是结直肠癌的癌前病变，尤其是腺瘤性息肉，占癌变的85.0%～90.0%[2]。随着结肠镜筛查及息肉早期切除的普及，结直肠癌的发病率和死亡率已大大降低[3]。有研究[4]发现，息肉的不完全切除与结肠镜检查后间期癌的发生密切相关，完整切除是息肉根治的目标。在肠镜检查过程中，超过90%的息肉为＜10 mm小息肉[5]。以往临床上认为小息肉的恶变风险较低，但最近有研究[6]表明，此类小息肉中进展性腺瘤的发生率为6.8%～8.8%。临床上切除结直肠小息肉的方法有：热活检钳息肉切除术（hot forceps polypectomy，HFP）、冷活检钳息肉切除术（cold forceps polypectomy，CFP）、热圈套息肉切除术（hot snare polypectomy，HSP）和冷圈套息肉切除术（cold snare polypectomy，CSP）。CFP操作简便，在治疗≤5 mm小息肉中应用广泛，但被报道存在较高的不完整切除率[7]。HSP是目前常用切除小息肉的方法，可通过电凝预防息肉切除后的立即出血，但也可能损伤更深的血管，增加延迟出血及穿孔的风险[8]。CSP是一种不需要通电直接勒除息肉的新技术，因安全性高和可缩短手术时间，逐渐被应用于结直肠小息肉的治疗，但其完整切除率为44%～96%[9]。2017年欧洲胃肠道内镜学会指南建议首选CSP切除＜10 mm的结直肠无蒂息肉，但其安全性及有效性有待进一步证实[10]。鉴于此，本文对相关文献进行系统回顾并对现有数据行Meta分析，旨在比较CSP与HSP和（或）CFP治疗＜10 mm小息肉完整切除率的差异，观察并发症发生情况，以评价CSP的安全性和有效性。

1 资料和方法

1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；②研究对象：年龄＞18岁，未口服抗凝药物者，息肉直径≤10 mm（为了不排除相关研究，包含了直径10 mm的息肉）；③随机对照分组：试验组行CSP；对照组行HSP（包括有无黏膜下注射）或CFP[包括标准钳息肉切除术和巨型钳息肉切除术（jumbo forceps polypectomy，JFP）]；④从息肉切除后创面边缘再次获得标本评估完整切除率，并报道了主要并发症。

1.2 排除标准

①综述、Meta分析、回顾性研究、队列研究和给编辑的信等；②动物实验；③重复发表、数据不完整或无法获得全文的文献。

1.3 文献检索

检索Embase、PubMed、The Cochrane Librabry等数据库，以“cold snare”和“polypectomy”为关键词。检索中国知网（CNKI）和万方数据库（WanFang），以“冷圈套”和“息肉切除”为主题词。手工检索英文杂志的有关文献或摘要。提取自建库开始至2020年3月的研究结果，语言限于英语和汉语。

1.4 文献筛选

两位作者分别在数据库中搜索并筛选文章，阅读全文，独立确定其是否合格，当出现分歧时，与第3位作者讨论以达成共识。

1.5 资料提取

从每个研究提取以下数据：第一作者、发表杂志、纳入研究病例数、年龄、纳入研究息肉数、完整切除率、标本回收率、并发症和特定息肉切除时间等。完整切除率定义为：从息肉切除后创面边缘再次获得标本行组织学检查，结果为阴性的切除。并发症包括立即出血、延迟出血和肠道穿孔等。

1.6 结局指标

主要观察指标为完整切除率；次要观察指标为立即出血、延迟出血和穿孔等并发症、标本回收率和特定息肉切除时间。

1.7 偏倚风险评价

使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评估，包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者、研究人员的盲法、结局评价者盲法、不完整结局报道、选择性结局报道和其他偏倚等7个方面。纳入文献对应上述7个条目时，若准确报告且设计合理则为低风险偏倚，不满足条件则为高风险偏倚，若文献中未报道足够的信息、无法对相应条目明确判断时，则评价为不清楚，即偏倚风险不明。文献筛选、资料提取和偏倚风险评价均由两位研究者独立完成并核对，如有分歧则与第3位作者协商解决。

1.8 统计学方法

采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件分析结局指标。二分类变量选用优势比（odds risks，）为统计量，连续性变量采用平均差（mean deviation，MD）为统计量，同时给出95%可信区间（confidence interval，CI）。异质性检验：采用Q检验结合I 2定量评估研究间的异质性，I2≤50%表明组间异质性较小，釆用固定效应模型进行Meta分析；I2＞50%表明组间异质性较大，若临床异质性不明显，则采用随机效应模型进行Meta分析，否则需分析异质性来源。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

从数据库搜索到文献743篇，剔除重复文献286篇，根据标题和摘要，排除439篇不相关及不符合纳入标准的文献。在查看18篇全文后，又排除了抗凝相关的文献2篇[11-12]和完整切除率描述不符合纳入标准的文献5篇[13-17]，最终有11篇文献被纳入本Meta分析[18-28]。见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究的特征

纳入的11篇文献发表于2013年－2020年。4项是CSP与HSP的对比研究，其中包括1项CSP与行标准黏膜下注射[即内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）]HSP的对比研究[19]，另3项为CSP与HSP[18，20-21]的对比研究。1项是CSP、HSP和CFP 3种切除术的对比研究[22]。6项是CSP与CFP的对比研究，其中包括4项CSP与标准钳息肉切除术的对比研究[23-26]，另2项为CSP与JFP的对比研究[27-28]。11项研究共纳入2 211例患者2 917个息肉，患者年龄和性别等基线资料比较，差异无统计学意义。9项研究于息肉切除后创面边缘再次取活检标本评估完整切除率[18-20，22-23，25-28]，另2项则是追加EMR获得标本进行评估完整切除率[21，24]。见附表。

附表 纳入研究的基本特征Attached table Basic characteristics of the included studies

2.3 纳入文献质量评价

使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献的方法学质量进行评估。见图2。

2.4 CSP组与HSP组的Meta分析结果

2.4.1 完整切除率CSP组与HSP组完整切除率比较，差异无统计学意义（93.9%和96.0%，：0.62，95%CI：0.28～1.35，P＞0.05），组间有一定的异质性（I2=51%）。见图3A。

2.4.2 并发症①立即出血率：CSP组立即出血率高于HSP组，两组比较，差异有统计学意义（10.1%和3.2%，：3.26，95%CI：1.36～7.82，P＜0.01），组间有一定的异质性（I2=65%）（图3B）；②延迟出血率：CSP组延迟出血率低于HSP组，两组比较，差异并无统计学意义（0.0%和0.4%，：0.25，95%CI：0.03～2.24，P＞0.05），组间无异质性（I2=0%）（图3C）；两组均无穿孔发生。

2.4.3 标本回收率CSP组与HSP组标本回收率比较，差异无统计学意义（98.4%和99.2%，：0.47，95%CI：0.19～1.14，P＞0.05），组间无异质性（I2=0%）。见图3D。

2.4.4 特定息肉切除时间只有2项研究报道了特定息肉平均切除时间[19，21]，1项报道的是中位数时间[18]，笔者联系到该文章作者，得到其特定息肉平均切除时间和标准差，合并分析平均时间，结果显示：CSP组特定息肉切除时间短于HSP组，两组比较，差异有统计学意义（MD：-21.73，95%CI：-38.72～-4.74，P＜0.05），但组间异质性很大（I2=74%）。见图3E。

续附表Attached table

图2 纳入研究的偏倚评估Fig.2 Bias assessment of the included studies

图3 CSP与HSP治疗结直肠小息肉的森林图Fig.3 Forest plot of CSP and HSP in the treatment of small colorectal polyps

2.5 CSP组与CFP组的Meta分析结果

2.5.1 完整切除率CSP组完整切除率高于CFP组（93.9%和87.1%，：2.23，95%CI：1.45～3.43，P＜0.01），组间异质性不大（I2=35%）。亚分组结果显示，CSP组完整切除率高于标准钳息肉切除术组，差异有统计学意义（94.9%和85.0%，：3.21，95%CI：1.80～5.76，P＜0.01），组间异质性不大（I2=38%）；CSP与JFP组完整切除率比较，差异无统计学意义（92.0%和90.0%，：1.31，95%CI：0.67～2.55，P＞0.05），组间无异质性（I2=0%）。见图4A。

2.5.2 并发症因纳入研究中切除的大多为≤5 mm的微小息肉，本身发生不良事件的风险就极低，只有1项研究中2个息肉切除后出现了立即出血[25]，CSP组与CFP组立即出血率无差异（0.4%和0.0%）。另外，所纳入研究均未发生延迟出血和穿孔。

2.5.3 息肉回收率CSP组标本回收率低于CFP组，两组比较，差异有统计学意义（95.4%和100.0%，：0.09，95%CI：0.02～0.34，P＜0.01），组间无异质性（I2=0%）。见图4B。

2.5.4 特定息肉切除时间有4项研究报道了特定息肉平均切除时间[23-25，27]，合并分析其平均时间结果显示，CSP组与CFP组特定息肉切除时间相似（MD：-5.29，95%CI：-13.85～3.26，P＞0.05），但组间异质性很大（I2=91%）。见图4C。

图4 CSP与CFP治疗结直肠小息肉的森林图Fig.4 Forest plots of CSP and CFP in the treatment of small colorectal polyps

3 讨论

本研究显示，在治疗＜10 mm的结直肠小息肉中，CSP与HSP的完整切除率相似，因组间有一定的异质性（I2＞50%），分析异质性来源，考虑与所用圈套器类型和大小[29]、是否允许黏膜下注射和增生性息肉的纳入或排除等有关。在并发症方面，CSP组的立即出血率高于HSP组（10.1%和3.2%），两组比较，差异有统计学意义，与REPICI等[30]报道的CSP组立即出血率仅为1.8%有差异，分析原因可能与本研究中纳入样本量较少有关。不过，冷切后的立即出血在临床上并没有很重要的意义，一般会自行停止，即使不能自行停止，内镜下止血方法也很多，如局部喷洒药物止血、电凝止血和使用钛夹等，可以及时有效地处理立即出血，避免了二次内镜干预止血或手术止血。

本文HSP组延迟出血率高于CSP组（0.5%和0.0%），但两组比较，差异无统计学意义。据报道，HSP术后黏膜下层动脉损伤率高达39%，＜1%的延迟出血率被认为是不可避免的[8]；而目前几乎没有关于CSP术后延迟出血的报道。CSP组特定息肉切除时间明显短于HSP组，但组间异质性很大，这主要与对特定息肉切除时间的定义不同有关，1项研究中定义为圈套器进入活检孔道到息肉切除的时间[18]，另2项则定义为从识别息肉到切除的时间[19，21]；而且与内镜医师的操作技术也有一定关系。因此，CSP和HSP均可安全有效地切除结直肠小息肉（＜10 mm），但CSP耗时短，且几乎无延迟出血发生，较HSP更有优势。

本Meta分析还纳入了冷切之间的对比研究，结果显示，CSP较CFP可明显提高完整切除率，亚组分析结果显示，CSP组完整切除率明显高于标准钳息肉切除术组（94.9%和85.0%），但CSP组与JFP组的完整切除率相似（92.0%和90.0%），表明扩大开口钳的直径，能提高息肉的完整切除；DRAGANOV等[31]也报道，相比于标准活检钳，巨型活检钳能提高微小息肉的全切除率，但能否达到与CSP一样的完整切除率，目前的数据还不足以说明，不过这给微小息肉的切除提供了新的临床思路，是今后关注的一个方向。因本文纳入息肉较小，几乎没有不良事件的发生，CSP组标本回收率低于CFP组，且差异有统计学意义，这与息肉过小标本易丢失有关，但目前高清白光内镜、窄带内镜成像及电子放大内镜的应用，都可提高小腺瘤的阴性预测值。因此，使用CSP切除微小息肉前仔细观察是非常必要的；另外，良好的肠道准备也有助于息肉的检出。CSP组和CFP组特定息肉切除时间比较，差异无统计学意义，组间异质性与息肉切除时间的定义、不同内镜医师的操作水平有关。因此，CSP较CFP可提高完整切除率、增加安全性，且不会延长治疗时间，具有明显优势。

本Meta分析尚存在以下几方面的不足：①纳入的文献数少：只纳入了从息肉切除后边缘再次获得组织以评估完整切除率的文献，尽管在主要的电子数据库上进行了大量文献检索，但CSP组与HSP组只纳入了5项RCT进行评价和分析；CSP组与CFP组中虽然纳入的RCT数量多，但每项研究中的样本量均较小，存在样本量不足带来的偏倚；②圈套或活检钳的类型、息肉大小、黏膜下注射和再次获得组织评估完整切除率的方法在不同研究中有差异；③这些研究均没有观察远期临床效果，术后息肉基底组织的病理学评估不能完全预测疾病复发情况，随访的原病灶病理活检阴性才是判定息肉切除术完整切除的金标准；④不同内镜医师的技术和经验是影响完整切除率、手术用时和不良反应发生率的重要因素，由于纳入研究中术者数量偏多，存在因术者技术经验水平差异而造成的偏倚。

尽管本Meta分析存在不足，但纳入的研究都经过了Cochrane偏倚风险评估量表评估，均为低偏倚风险RCT，采用独立而重复筛选的方法获得文献；冷热圈套之间的对比研究，息肉大部分为4～9 mm，冷切间的对比研究息肉大多≤5 mm，进一步减少了息肉大小之间的偏差，且大部分研究间的异质性较低，结果相对客观可靠。

综上所述，CSP和HSP均可安全有效地切除结直肠小息肉，但CSP有降低延迟出血的趋势，且耗时短，较HSP更有优势；CSP较CFP可明显提高息肉完整切除率，且不会延长治疗时间，具有明显优势。因此，CSP可作为切除＜10 mm结直肠息肉的首选技术之一。