胆囊小细胞癌伴肝脏和腹膜后淋巴结转移1例报告及文献复习

周东奎,鲁明骞,林雅欣,冯雪松,高 嫣,宋 浩

（1.三峡大学第一临床医学院 湖北省宜昌市中心人民医院肿瘤科，湖北 宜昌443000；2.三峡大学

第一临床医学院 湖北省宜昌市中心人民医院放射影像科，湖北 宜昌443000）

1 临床资料

1.1 一般资料患者，男性，51岁。因“上腹部胀痛伴腰背部放射痛半月余”于2020年3月31日就诊于三峡大学第一临床医学院。患者于入院前半月开始出现右上腹部胀痛，伴腰背部放射痛，伴嗳气，就诊于当地医院，给予对症处理（具体不详）后效果不佳来本院就诊。既往史：患者平素身体健康。否认全身系统病史，否认食物药物过敏史，否认手术外伤史，否认吸烟及饮酒史。入院后查体：生命体征正常，一般情况可，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，双肺呼吸音清晰，未问及干、湿性啰音和胸膜摩擦音，腹部平坦、柔软，上腹部压痛，无反跳痛，余腹部无压痛，腹部无包块。肝脏未触及，脾脏未触及，Murphy征阴性，肝区无叩击痛，无移动性浊音，双下肢无水肿。

1.2 辅助检查患者行腹部平扫CT显示：肝门区占位，肝内多发低密度影（图1）。进一步行肝脏动脉和静脉血管成像CT检查显示：胆囊新生物侵犯胆总管，胆总管和肝内胆管扩张，肝脏多发转移，肝门区腹膜后淋巴结转移；肝动脉未见明显异常，门脉主干局部受侵；肝右叶囊肿（图2）。肿瘤相关抗原CA 125水平为65.2 U·mL－1，NSE水平为23.5μg·L－1。

1.3 病理诊断结果2020年4月7日行超声引导下肝占位穿刺活检术，术后病理检查结果：（肝穿刺活检组织）倾向于转移性癌（图3）。免疫组织化学检查结果：LCA（－），PCK（核旁点灶+）（图4A），嗜铬粒素A（chromogranin A，CgA）（+）（图4B），突触素（synaptophysin，Syn）（个别弱阳性），CD56（+）（图4C），CD117（弱阳性）（图4D），TIF-1（－），Vimentin（－），S-100（－），考虑为转移性SCC。结合上述检查结果诊断：胆囊SCC，肝继发恶性肿瘤，腹膜后淋巴结继发恶性肿瘤。

1.4 治疗方法2020年4月14日患者行胆道超声结果提示：肝内胆管广泛扩张（图5）。在超声引导下行经皮肝穿刺胆道引流术，每日引流墨绿色胆汁约400 mL。2020年4月16日患者肝功能检测结果显示：谷氨酸氨基转移酶 （alanineaminotransferase，ALT）为243 U·L－1，天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）为65 U·L－1，总 胆 红 素（total bilirubin，TBIL）为147.7μmol·L－1，直 接 胆 红 素（direct bilirubin，DBIL）为79.16μmol·L－1。考虑到患者存在远处转移，分期较晚，暂不推荐手术治疗，查阅相关文献，胆囊SCC临床上罕见，治疗方案暂定参考肺SCC或者胆管细胞癌，患者于2020年4月18日和2020年5月20日采用依托泊苷（VP-16 200 mg，d1和d10）口服化疗2个疗程。后于2020年6月27日、2020年7月25日、2020年8月25日和2020年9月24日行EP方案（NDP 100 mg，d1；VP-16 100 mg，d1和d4）静脉化疗4个疗程，骨髓抑制Ⅰ度，化疗过程顺利。患者于2020年9月18日复查腹部薄层增强CT显示：肝门区占位，肝内多发转移瘤，肝内低密度影较之前减少、缩小；胆囊占位较之前好转；腹膜后淋巴结较之前缩小（图6）。目前患者病情稳定，处于密切随访中。

图1 胆囊SCC患者腹部薄层CT影像Fig.1 Thin slice CT image of abdomen of patient with gallbladder SCC

图2 胆囊SCC患者肝脏动脉和静脉血管成像CT影像Fig.2 Images of liver artery and vein an iography CT of patient with gallbladder SCC

图3 胆囊SCC患者肝脏组织病理形态表现(HE，×100)Fig.3 Pathomorphology of liver tissue of patient with gallbladder SCC(HE，×100)

2 讨 论

胆囊癌是起源于肝外胆道系统最常见的肿瘤。大多数胆囊癌是腺癌，约占全部胆囊癌类型的85%，其次是鳞癌、腺鳞癌和神经内分泌癌。神经内分泌肿瘤占所有恶性肿瘤的1.25%，大多数发生在胃肠道，其次是肺支气管系统［5］。胆囊SCC是临床上极为罕见的肿瘤，其特点是早期转移，并且与不良生存结局相关［6］，但是很少伴有副瘤综合征如库欣综合征和副肿瘤性感觉神经病［7］等。胆囊SCC的临床表现不具有特异性，其确诊主要依靠病理诊断和免疫组织化学检查。

胆囊SCC的发病机制目前尚不明确，随着近年来对胆囊SCC关注度和报道的逐渐增加，学者对其病因和发病机制有了更深一步的认识，但仍然处于探索阶段。有学者［8-9］认为：胆囊慢性炎症如胆石症，可能与胆囊SCC的发生有关，其机制可能为慢性炎症导致胆囊黏膜的肠化，从而导致各种不同的神经内分泌细胞的表达。SHI等［10］认为：胆囊SCC的起源可能是多种分化潜能的肿瘤干细胞向神经内分泌方向分化。MATSUMOTO等［11］认为：先天性胆管囊性扩张、胆总管囊肿和胰胆管连接异常可导致胆囊黏膜化生，从而可能导致胆囊SCC的发生。本例患者无胆囊结石，存在胆总管和肝内胆管扩张，但其扩张是否与肿瘤形成有关，还需要进一步研究。

图4 胆囊SCC患者肝脏组织形态表现（免疫组织化学，×100）Fig.4 Morphology of liver tissue of patient with gallbladder SCC（Immunohistochemistry，×100）

图5 胆囊SCC患者胆道超声影像Fig.5 Ultrasound images of biliary tract of patient with gallbladder SCC

胆囊SCC的临床表现不具有特征性，常见症状包括上腹痛、黄疸和肿块效应等［6］，不同年龄段均可发病，以女性多见，患者平均年龄为62.8岁［4］。尽管现代影像学技术发展迅速，但临床上通过超声、CT或磁共振成像来诊断胆囊SCC仍然存在一定的难度。有研究［12］显示：18F-FDG正电子发射断层扫描（PET/CT）在诊断胆囊SCC中可能有用，但是PET/CT检查费用相对较高，目前尚不能在临床上作为常规检查。因此，目前临床上主要通过病理诊断和免疫组织化学检查确诊胆囊SCC。SCC组织在电镜下可见呈片状排列的小圆形或椭圆形细胞，胞浆稀少，细胞核深染，胞浆内有神经分泌颗粒［13-14］。免疫组织化学检查结果显示：肿瘤细胞表达神经内分泌标志物，如CgA、Syn和（或）CD56。与神经内分泌标志物通常呈弥漫性阳性的神经内分泌瘤比较，SCC显示更多的灶性染色［15］。本例胆囊SCC患者以上腹部胀痛为首发症状，行肝脏动脉和静脉血管成像CT检查显示胆囊新生物侵犯胆总管、肝脏多发转移，行肝占位穿刺活检，镜下符合SCC的特点，免疫组织化学检测结果显示肿瘤细胞表达神经内分泌标志物CgA（+）、Syn（个别弱阳性）和CD56（+），上述结果支持患者胆囊SCC的诊断。

图6 胆囊SCC患者腹部薄层增强CT影像Fig.6 Thin slice enhanced CT images of abdomen of patient with gallbladder SCC

因胆囊SCC发病率较低，临床上缺乏大样本数据来制定标准的治疗方案。目前主要通过手术和放化疗等多学科综合治疗方法来提高临床疗效，以延长患者的生存时间［16］。由于胆囊SCC侵袭性强，多数患者在确诊时往往有局部淋巴结、肝脏和肺部等部位的转移，预后差［17］。对于可手术者，标准外科治疗方法是胆囊切除术，如果有肝脏侵犯，可同时切除肝脏［18］。ADACHI等［19］报道了1例79岁女性患者，手术范围包括根治性胆囊切除、部分肝切除和淋巴结清扫，术后病理检查提示为胆囊SCC，患者术后出现进行性黄疸，采用胆道支架也未能缓解，术后生存时间为13周。有学者［20］根据病理特征的相似性，尝试在肺外SCC中尝试采用以铂类为基础联合依托泊苷的化疗方案［20］。ZAROG等［21］报道了1例69岁胆囊SCC女性患者，经多学科会诊评估手术治疗不能获益，仅采用EP方案治疗，经过3个周期治疗后随访过程中CT结果提示疾病进展，更换使用减量20%的FOLFIRI方案治疗，最后总生存期为7个月。USMANI等［16］报道了1例胆囊SCC患者在行胆囊切除术后，接受了4个周期的EP方案化疗，化疗后又进行了胆囊窝放射治疗，随访15个月内无疾病复发。SEER数据库的数据［22］显示：目前胆囊SCC患者10年存活率为0。本例患者在确诊后仅采用EP方案化疗，通过腹部CT评估发现肿瘤体积明显缩小，证明该治疗方案有效。上述报道提示：虽然目前胆囊SCC尚无标准的治疗方案，但手术和放化疗仍然是临床上有效的治疗方法。

综上所述，胆囊SCC是一种临床上罕见的恶性肿瘤，起病隐匿，预后差。临床上胆囊SCC确诊主要依靠病理检查和免疫组织化学法检测，虽然目前的报道提示手术和放化疗等治疗方法能提高患者的临床疗效和延长生存时间，但因为其侵袭性高，多数患者早期就已经发生远处转移，其远期预后极差。本例患者采用EP方案化疗后，肿瘤体积明显缩小，随访5个月后疗效评价为部分缓解。目前免疫治疗和靶向治疗在多种肿瘤的治疗中疗效显著，但尚未见其对胆囊SCC治疗疗效的报道。胆囊SCC的治疗方法尚需更多的循证医学证据去指导临床。随着目前对胆囊SCC报道的增多和研究的深入，对胆囊SCC的认识将会更加完善。