奋乃静联合奥氮平治疗精神分裂症的临床效果观察

刘杰

【摘要】 目的：探讨奋乃静联合奥氮平治疗精神分裂症的临床效果及免疫炎症相关机制，为临床合理用药提供参考。方法：选取2017年1月-2018年12月于本院就诊的68例精神分裂症患者作为研究对象，按收治时间顺序编号后随机分成观察组和对照组，各34例，并从体检人群中选取30例健康志愿者作为空白组。对照组予奥氮平口服治疗，观察组在对照组基础上加用小剂量奋乃静治疗，治疗周期均为16周。比较观察组和对照组治疗前和治疗2、4、8、16周后的PANSS、TESS评分，治疗后的临床效果及三组血浆炎症因子TNF-α、IL-6水平变化。结果：与治疗前比较，两组治疗4周后PANSS评分均降低，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗2周后，两组PANSS各维度评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗4、8、16周后，观察组PANSS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗2、4、8、16周后，两组TESS量表评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;对照组各时段TESS量表评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），觀察组治疗8周后与治疗2、4周后的TESS量表评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗16周后，观察组和对照组的TNF-α和IL-6均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。结论：奋乃静联合奥氮平能有效改善精神分裂症患者精神症状，提高治疗效果，降低炎症反应。

【关键词】 精神分裂症 奋乃静 奥氮平 炎症因子

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and immune inflammation related mechanism of Perphenazine combined with Olanzapine in the treatment of schizophrenia， so as to provide a reference for rational clinical medication. Method： A total of 68 patients with schizophrenia， who were admitted to our hospital from January 2017 to December 2018 were selected as the research objects， they were randomly divided into observation group and control group， 34 cases in each group， 30 healthy volunteers were selected from the physical examination population as the blank group. The control group was treated with Olanzapine orally， the observation group was treated with low-dose Perphenazine on the basis of the control group， the treatment period was 16 weeks. The PANSS score and TESS score of the observation group and the control group before treatment， 2， 4， 8， 16 weeks after treatment were compared respectively. Result： There were statistically significant differences in PANSS scores between the two groups at 4 weeks after treatment and before treatment （P<0.05）; at 2 weeks after treatment， there were no statistical differences in the scores of PANSS dimensions between the two groups （P>0.05）; at 4， 8 and 16 weeks after treatment， PANSS scores in the observation group were all lower than those in the control group， the difference were statistical significance （P<0.05）. After 2， 4， 8 and 16 weeks of treatment， there were statistically significant differences in TESS scores between the two groups （P<0.05）; there were no statistically significant differences in the scores of TESS in the control group at each time period （P>0.05）， and there were statistically significant differences in the scores of TESS in the observation group at 8 weeks after treatment and 2 and 4 weeks after treatment （P<0.05）. The clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. After 16 weeks of treatment， the levels of TNF-α and IL-6 in observation group and control group were lower than those before treatment， and observation group were lower than those of control group （P<0.05）. Conclusion： Perphenazine combined with Olanzapine can effectively improve the mental symptoms of patients with schizophrenia， improve the therapeutic effect and reduce the inflammatory response.

[Key words] Schizophrenia Perphenazine Olanzapine Inflammatory factors

First-authors address： Dalian Guoli Hospital， Dalian 116035， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.032

精神分裂症作为临床严重精神疾病，常表现为感知、思维、情感、认知、行为等方面障碍，具有起病隐匿、病情迁延、预后不良等特点，若不早期予以有效治疗，患者将逐渐脱离正常生活轨道，最终演变为重度精神残疾，给社会和家庭带来沉重负担[1-2]。当前该病以药物干预为主要治疗方案，其中奥氮平能通过受体拮抗作用来促进大脑皮层对多巴胺释放，是药效温和的一线精神安定药，而奋乃静作为高效价精神药物，是临床上难治、拒药精神分裂患者首选药物[3-4]。研究发现长期应用单一精神药物可能增加不良反应及阳性症状残留风险[5]，因此结合患者实际情况尝试联用药理作用不同、不良反应小的其他有效药物，在临床治疗中非常有必要。此外精神分裂症病因复杂，除脑部微小病变、神经递质异常等因素外，近年来免疫炎症因子亦被证实参与了精神分裂症发病[6]。现本研究就奋乃静联合奥氮平治疗精神分裂症的临床疗效及免疫炎症相关机制进行分析，以期为临床合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年12月于本院就诊的68例精神分裂症精神分裂症患者为研究对象，男38例，女30例;年龄26～50岁，平均（34.00±5.90）岁。按收治时间顺序编号后将患者随机分成观察组和对照组，各34例，并从体检人群中选取30例健康志愿者作为空白组。（1）患者纳入标准：①经两名高年资医师共同诊断后，确认患者符合我国《精神分裂症防治指南（第二版）》中精神分裂症的诊断标准;②入组前2周内未应用相关抗精神病药物长效制剂;③病程≤10年，且精神残疾WHO-DASⅡ评分≤116分[7]。（2）健康志愿者纳入标准：经精神相关检查确定无精神系统疾病。（3）排除标准：①存在器质性神经病变（脑损伤）;②对研究用药不耐受或过敏;③滥用影响精神活性物质;④妊娠或哺乳期妇女;⑤合并影响炎症因子水平的免疫系统疾病;⑥肝肾功能不全。所有入组研究对象及其家属均已表示知情同意，并签署相关协议书，本研究已获得本院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组患者予以奥氮平片（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20010799，规格：10 mg/片）口服，起始用药剂量为5 mg，2次/d，并在1周内根据患者临床情况逐渐增加剂量（所有患者剂量不超过20 mg）;观察组在对照组基础上小剂量奋乃静片（生产厂家：上海朝晖药业有限公司，批准文号：国药准字H31021083，规格：2 mg/片）口服，2～4 mg/次，2次/d，并根据患者实际情况酌情每日增加2～6 mg。两组的治疗周期均为16周，并分别于治疗前与治疗2、4、8、16周后进行相关指标的检测。

1.3 观察指标与判定标准 （1）精神状态评估：应用阳性和阴性症状量表（PANSS）来衡量患者精神分裂疾病情况，分别从阳性、阴性症状及一般精神病理3个维度进行评估，其中阳性、阴性症状分值在7～49分，一般精神病理分值在16～112分，分值与患者精神分裂症状严重程度呈正相关。（2）临床疗效评价：以患者治疗后PANSS评分改善情况进行判定，显效：PANSS评分降低幅度≥50%，有效：PANSS评分降低幅度<50%且≥25%，无效：PANSS评分降低幅度<25%，甚至出现PANSS评分增加情况[8]。总有效=显效+有效。（3）不良反应评估：应用副反应评定TESS量表从行为毒性、神经系统、理化指标等6方面对药物治疗后不良反应严重程度进行评估[9]，TESS评分=严重等级×出现频率。（4）血浆炎症因子水平：空腹取患者静脉血，以实验室流式液相多重蛋白定量技术严格按照试剂盒说明检测治疗前后TNF-α和IL-6水平。空白组在入组时即检测血浆炎症因子TNF-α、IL-6水平。为保证获得的数据准确，本研究采取双人录入合核查数据方式，对三组研究对象各指标进行收集整理。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组一般资料比较 观察组，男20例，女14例;年龄26～47岁，平均（33.79±3.78）岁;病程3～10年，平均（5.20±2.16）年。对照组男18例，女16例;年龄27～50岁，平均（34.07±4.05）岁;病程3.5～9年，平均（5.03±2.38）年。空白组，男15例，女15例;年龄25～50岁，平均（33.88±4.13）岁。三组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），且观察组和对照组病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后精神症状比较 治疗前，两组PANSS三维评分（阳性、阴性症状及精神病理分数）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗2周后与治疗前PANSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），两组治疗4周后与治疗前PANSS评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗2周后，两组PANSS各维度评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗4、8、16周后，观察组PANSS评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组临床疗效比较 观察组与对照组的临床总有效率分别为97.06%和85.29%，两组比较差异有统计学意义（字2=3.981，P<0.05），见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组发生不良反应2例（5.88%）均为锥体外系反应，对照组发生不良反应4例（11.76%），包括嗜睡3例、心率增快1例，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.731，P=0.393）。治疗2、4、8、16周后，观察组TESS量表评分分别为（34.08±6.11）、（33.55±5.26）、（30.46±2.83）、（28.67±1.55）分，对照组分别为（39.16±5.72）、（37.44±6.02）、（37.10±4.47）、（36.84±5.63）分;治疗2、4、8、16周后，两组TESS量表评分比较，差异均有统计学意义（t=3.54、2.84、7.32、8.15，P=0.007、0.006、0.000、0.000）;对照组各时段TESS量表评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），观察组在治疗8周后与治疗2、4周后TESS量表评分比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.5 三组炎症因子TNF-α和IL-6水平比较 空白组的TNF-α和IL-6水平分别为（0.26±0.09）、（0.28±0.09）ng/L。治疗前，观察组和对照组TNF-α和IL-6水平比較，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组与对照组治疗前后的TNF-α和IL-6水平均高于空白组（P<0.05）;治疗16周后，观察组和对照组的TNF-α和IL-6均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

多年来抗精神病药物不断迭代更新，为精神分裂症提供了更多治疗和康复机会，但患者药物依从性差导致病情反复发作、认知损害、临床用药方案缺乏有效性和个体化等因素，仍可导致精神分裂症患者远期预后结局改观不满意，随之而来的高住院率和高致残率，严重影响了家庭正常生活和社会功能。虽然当前精神分裂症发病机制尚未阐明，但机体神经递质浓度及受体功能改变与精神分裂症发病具有密切关系已得到证实，其中以多巴胺和五羟色胺学说展开的研究最为广泛[10]。研究认为，多巴胺功能亢进及五羟色胺功能不足是精神分裂症发病的主要原因[11]。奥氮平作为一线非典型精神安定药，通过竞争性结合多巴胺能受体和五羟色胺受体，拮抗五羟色胺A2、多巴胺D2受体，来促进机体前额叶皮层释放多巴胺，从而改善患者精神症状。然而临床实践中发现，长期应用奥氮平治疗后部分患者临床疗效并未持续改善，且高药物浓度导致不良反应增多及阳性症状残留的风险仍较高[12]，因此本研究尝试奥氮平联用小剂量高效价药物—奋乃静来寻找提升精神分裂症患者临床疗效及安全性的有效方案，是十分有必要的。

本研究结果显示，治疗16周后，两组接受治疗后各评分均呈现下降趋势，且观察组和对照组总有效率分别为97.06%和85.29%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），验证了奥氮平联合奋乃静提升临床疗效的有效性;两组PANSS中阳性症状、阴性症状及精神病理分数在治疗4周后开始各评分与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05），且此时观察组各评分均低于对照组（P<0.05），提示精神分裂症治疗周期较长，联合用药随治疗时间延长而效果越加突出，患者精神症状改善程度越好。张敏敏等[13]亦在相关研究中得出，抗精神病药物治疗周期与患者精神状态正相关的结论。此外两组接受治疗后TESS评分均呈下降趋势，各时段观察组TESS评分均显著低于对照组（P<0.05），且观察组在治疗8周开始较治疗初始阶段TESS评分显著下降（P<0.05），表明了奋乃静联合奥氮平的不良反应较小，并能够随治疗时间延长而逐渐降低，体现了联合用药的安全性较好。

本研究对免疫炎症因子参与精神分裂症发病的相关机制分析时发现，精神分裂患者治疗前后的TNF-α和IL-6水平，均高于空白组（P<0.05），验证了炎症因子与精神系统疾病病理改变的密切关系，同时证明了精神分裂症患者长期存在免疫炎症反应，并且说明在抗精神病药物治疗基础上，想要恢复正常人免疫炎症水平是较为困难的。炎症因子作为多种疾病的共同网络通路，既是疾病发生和发展的途径，亦是疾病治疗的关键靶点[14]。经研究发现炎症因子刺激下可对啮齿类动物神经突触造成负面影响[15]，而突触功能被认为是机体精神活动和认知功能的神经基础，并有研究报道了精神分裂患者应用抗生素获得患者精神状态改善的案例[16]。此外本研究进一步研究发现，观察组和对照组治疗16周后各指标均降低，且观察组优于对照组（P<0.05），表明了合理、有效的抗精神病治疗方案可以对机体免疫炎症反应造成积极影响，同时再次证实了炎症反映与精神分裂症之间的密切关系。

综上所述，奋乃静联合奥氮平能有效改善精神分裂症患者精神症状，提高治疗效果，降低炎症反应。

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（收稿日期：2020-07-29） （本文编辑：刘蓉艳）